2型糖尿病患者糖化血紅蛋白指數與糖尿病心臟自主神經病變的關系研究

韓業群

棗莊市嶧城區人民醫院內分泌科，山東棗莊 277300

糖尿病心臟自主神經病變（diabetes cardiac autonomic neuropathy，DCAN）屬于一種神經系統病變，是糖尿病患者最常見也是最嚴重的并發癥之一[1]。據調查發現，DCAN的發病率會隨著糖尿病患者年齡的增加和病程的延長而逐漸遞增，其發病率甚至可高達65%[2]。不僅如此，鑒于DCAN患者容易并發無癥狀心肌缺血和惡性心律失常等風險事件，更在一定程度上增加患者的病死風險，且迄今為止，臨床針對DCAN尚無特效的治療方式，故而如何有效預防DCAN的發生成為臨床相關專家學者亟待解決的問題之一，明確其發生的危險因素更對延緩其病情進展有重要意義[3]。糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）是目前糖尿病患者最常見的監測指標，它可以清楚地反映糖尿病患者近3個月血糖的穩定性，并且已有研究證實，HbA1c與2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）患者并發癥之間有密切的聯系[4]。然而不同患者的HbA1c水平之間存在明顯差異，該差異不僅受血糖濃度影響，還與患者遺傳、血紅蛋白糖化率等因素有關，進而導致部分T2DM患者HbA1c預測值和實際值之間存在較大差異[5]。對此有專家學者提出采用糖化血紅蛋白指數（glycated hemoglobin index，HGI）作為衡量HbA1c變異的指標，并且HGI與T2DM患者視網膜病變和血管病變的發展有關，但其與DCAN之間相關仍缺乏相關研究佐證[6]。因此，本研究收集2020年1月—2021年1月棗莊市嶧城區人民醫院收治365例T2DM患者的臨床資料，分析HGI與DCAN之間的相關性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院收治的T2DM患者的臨床資料。最終納入365例患者為研究對象，其中男189例、女176例；年齡35～72歲，平均（54.28±10.67）歲。本研究經過倫理委員會批準，同時取得患者或家屬知情同意。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《中國2型糖尿病防治指南》診斷標準[7]；②經心血管反射試驗未存在增殖性視網膜病變或嚴重高血壓等風險疾病；③甲狀腺功能正常；④臨床資料完整。排除標準：①出現其他自主神經病變癥狀者；②其他類型的糖尿病者；③心腦血管疾病急性期者；④惡性腫瘤者；⑤嚴重肝腎功能不全者；⑥患有全身性炎癥疾病者；⑦存在血液系統病變者。

1.3 方法

收集所有患者的一般資料和相關實驗室檢測指標，其中一般資料包括年齡、性別、T2DM病程、糖尿病家族史、吸煙史、酗酒史和體質指數等。相關實驗室指標包括空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c）、血壓（收縮壓和舒張壓）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、三酰甘油（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白總膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、尿蛋白肌酐比（urine albumin creatine ratio,UACR）和超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP）等。

參考Ewing試驗判斷患者是否患有DCAN，測試的前1 d和測試當天要求患者禁止劇烈運動、禁飲濃茶、咖啡和烈酒；根據深呼吸時心率變化（DB）和Valsalva試驗結果進行判斷。前者顯示深呼吸時心率最大值和最小值之間的差異≥15次/min代表正常，以差異值在11～14次/min為臨界點，以差異值≤10次/min代表異常；后者的測定結果以患者做Valsalva動作期間最大的R-R間距與最小R-R間距比值≥1.21代表正常，以比值在1.11～1.20代表臨界點，以比值≤1.10代表異常。上述兩項測試若均為異常或者一項為異常、一項達到臨界點均可診斷為DCAN；若兩項測試均在臨界點或一項異常、一項正常即可診斷為早期DCAN；若兩項測試均為正常即未發生DCAN。

1.4 觀察指標

根據所有患者FPG和HbA1c檢測結果進行線性回歸分析，得出預測的HbA1c回歸方程，結合“實際HbA1c-預測HbA1c”公式計算HGI水平，根據計算結果依次將參與研究的患者分為高水平組、低水平和中水平組，比較3組DCAN的發生率。分析HGI和DCAN發生率之間的相關性。以患者是否患有DCAN為因變量，采用多因素Logistic回歸方程分析T2DM患者發生DCAN的危險因素。

1.5 統計方法

采用SPSS 23.0統計軟件對所得數據進行分析處理，計數資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；影響因素采用多因素Logistic回歸方程分析；相關性采用線性回歸和相關性采用線性回歸分析和Pearson相關性分析；多組間數據比較行方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 FPG與HbA1c相關 性分析

對參與研究的365例患者進行線性回歸分析顯示，FPG與HbA1c的回歸方程：預測HbA1c=0.6334×FPG+2.3759（R2=0.5679，P＜0.05），見圖1。

圖1 365例T2DM患者FPG與HbA1c線性回歸曲線圖

2.2 不同HGI水平組的DCAN發病率比較

365例T2DM患者經公式計算，納入HGI低水平組（-1.93%～-0.25%）患者74例，納入HGI中水平組（-0.24%～0.50%）患者253例，納入HGI高水平組（0.51%～0.82%）患者38例。經診斷365例T2DM患者中未患有DCAN患者257例，確診為DCAN患者108例，其中早期DCAN患者70例、中晚期DCAN患者38例。HGI低水平組發生DCAN 11例，發病率為14.86%；HGI中水平組發生DCAN 79例，發病率為31.23%；HGI高水平組發生DCAN 18例，發病率為47.37%。3組DCAN發病率對比，差異有統計學意義（χ2=13.791，P=0.001）。經Pearson相關性計算顯示，HGI和DCAN發生率之間呈正相關性（r=0.725，P=0.003）。

2.3 DCAN患者和非DCNA患者一般資料對比

DCAN患者與非DCAN患者體質指數、糖尿病家族史、FPG、HbA1c、UACR、hs-CRP和HGI方面對比，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 DCAN患者和未患有DCNA患者一般資料對比

2.4 DCAN發病的多因素分析

將上述存在差異的因素帶入Logistic回歸方程分析顯示，糖尿病家族史、FPG、HbA1c、UACR、hs-CRP和HGI均是導致DCAN發病的危險因素（OR＞1，P＜0.05），見表2。

表2 DCAN發病的多因素分析

3 討論

經研究發現，在不同的生物個體中，HbA1c水平存在與循環葡萄糖水平無關的變異，部分患者HbA1c水平與其血糖濃度相比甚至會出現不當的升高或降低[8]。正因如此，越來越多的專家學者開始采用HGI衡量HbA1c水平的變化，從而評估FPG相同的個體血紅蛋白糖化程度的差異。隨著國內外對該項指標研究的增多，越來越多的研究證實，HGI與糖尿病慢性并發癥發生風險之間有密切的聯系[9]。DCAN作為糖尿病患者最常見也是最嚴重的并發癥之一，臨床對于其與HGI之間相關性的研究較少，因此HGI是否可作為評估或預測DCAN發病風險的臨床指標仍需更多研究佐證。

陳崇鑫等[10]對993例T2DM患者開展研究，結合HGI水平高低分成低HGI組、中HGI組和高HGI組3組，發現3組的DCAN發病率依次是15.10%、28.70%、44.70%，伴隨HGI水平上升，DCAN發生率相應增加。在本研究，根據HGI水平的高低將365例患者分為低水平、中水平和高水平3組，其中HGI低水平組發病率14.86%，HGI中水平組發病率31.23%，HGI高水平組發病率47.37%，3組對比，差異有統計學意義（P＜0.05），HGI水平越高的患者發生DCAN的概率越高，這和陳崇鑫等[10]研究結果相一致。并且本研究經Pearson相關性計算顯示，HGI和DCAN發生率之間呈正相關性（r=0.725，P=0.003）。推測其原因可能是高HGI代表患者實際血紅蛋白糖化程度明顯高于預期，促使機體蛋白質糖基化的靈敏度升高，晚期糖基化終產物（advanced glycation endproduct,AGE）在人體組織的累積也會隨之增多。經研究發現，該項指標是用于反映機體慢性高血糖狀態的中間產物[11]。它能夠直接通過與特定受體相結合來識別AGE修飾蛋白；于人體而言可以誘發纖維化反應、氧化應激反應和炎性反應，從而破壞人體的神經結構，影響神經細胞的正常功能，增加DCAN的發生率，加快DCAN的病情進展[12]。此外，有研究表明，HGI水平的高低與糖尿病患者皮膚組織上的AGE水平之間呈正相關性；并且機體長期的慢性高血糖狀態會直接激活氧化應激反應和炎性反應，增加機體氧化應激指標水平，從而導致交感神經活動激活，最終促使神經細胞受損[13]。本研究采用Logistic回歸方程分析發現，HbA1c和HGI均是DCAN發生的危險因素（OR＞1，P＜0.05），表明隨著HbA1c和HGI水平的上升，DCAN的發病率也會隨之增加。其中HGI屬于預測HbA1c和實際HbA1c之間的差值，它一方面可以評估FPG相同患者在血紅蛋白糖化程度方面的差異，反映血糖變異情況；另一方面，若HGI在同一患者中可以始終保持不變，還可以反映患者之間獨立于血糖等因素外HbA1c水平的差異[14]。也正因此特點，聯合采用兩項指標共同評估糖尿病患者血糖控制情況以及預測其并發癥發生風險的臨床價值更高，而且HGI還可以用來改進HbA1c的解釋，給予患者更加個性化的評估[15]。

綜上所述，DCAN的發生與T2DM患者自身HGI水平之間有密切聯系，HGI水平越高者發生DCAN的風險越大，通過對該項指標檢測可以為T2DM患者發生DCAN提供個性化的風險評估和預測。但因本研究為回顧性分析，故仍存在一定的不足之處，以現有的研究結果無法準確得出HGI與DCAN之間的因果關系，更無法確定HGI在預測DCAN發病風險時的切點值；加之未使用完整的Ewing試驗對DCAN患者進行評估，無法準確地反映患者DCAN患病情況。因此在今后的研究中，還需進一步擴大樣本容量，采用前瞻性研究的方式驗證二者之間的關系。