康柏西普1+PRN和3+PRN方案治療濕性年齡相關性黃斑變性的效果比較*

汪彬 屈曉勇 歐陽君

年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）有干性和濕性之分，干性者眼底后極部多見玻璃膜疣，后期眼底脈絡膜毛細血管有地圖樣萎縮，濕性者眼底后極部多有出血癥狀[1-2]。濕性AMD 患者則與血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的高表達具有緊密的相關性，而康柏西普在多項研究中均顯示具有極好的抗VEGF-A 效果，但由于康柏西普的治療需要經睫狀體平坦部對玻璃體腔內注射，這會對眼球造成較大的刺激，隨著治療次數的增多，患者的治療風險也在逐漸增大，且多次治療造成的經濟負擔仍然較大[3-4]。本研究對九江市第一人民醫院收診的87 例（87 眼）患者進行回顧性分析，觀察行康柏西普1+PRN、3+PRN 治療是否會對安全性、治療效果產生不同的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2019 年6 月-2020 年6 月收診的濕性AMD 患者87 例（87 眼）。納入標準：（1）既往未使用抗VEGF 藥物；（2）眼底血管造影有脈絡膜新生血管病灶；（3）非復發性糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）；（4）全程配合，資料完整；（5）既往有23G、25G 等玻璃體切割手術；（6）病灶范圍低于30 mm2；（7）血壓、血糖經控制在治療期間穩定。排除標準：（1）需手術治療；（2）病灶大量纖維化；（3）合并其他眼病（如黃斑裂孔、病理性近視、糖尿病性眼病等）；（4）嚴重近視（低于0.1）；（5）治療前半年內視力下降明顯，或有嚴重屈光間質渾濁。根據治療方法分為觀察組（43 例43 眼，行康柏西普1+PRN 方案），對照組（44 例44 眼，行康柏西普3+PRN 方案）。該研究已經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 對兩組患者行術前常規檢測，以裂隙燈觀察患者眼部情況，記錄黃斑中心視網膜厚度（central retinal thickness，CRT）、中心區視網膜容積（central subfield volume，CSV），采用早期糖尿病視網膜病變治療研究（early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS）視力表記錄最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）。檢查過程均在眼科科室中完成，由同一組醫師以相同儀器執行。檢查在術前3 d 開始，每日滴左氧氟沙星滴眼液[生產廠家：中山萬漢制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20203122，規格：5 mL∶24.4 mg（按C18H20FN3O4計）/盒]3、4 次。3 d 后醫師檢查患者的眼壓等，確定患者能接受手術后，將患者送入無菌手術室。手術過程中，醫師幫助患者保持平臥位，并為其散瞳和眼表面麻醉，確定完成麻醉后為患者在患側眼鼻下方入針，距離為角膜緣3～4 mm處，垂直于鞏膜入針并注射康柏西普（生產廠家：成都康弘生物科技有限公司，批準文號：國藥準字S20130012，規格：10 mg/mL，0.2 mL/支）0.5 mL，并以紗布覆蓋患側眼，持續觀察6 h，若患者無任何異常后方可結束觀察。藥物注射后1 周內患者需要每日行左氧氟沙星滴眼液滴眼，若有不適需及時復診，患者每月復診一次。對觀察組患者進行1 次康柏西普注射治療，對照組患者進行3 次或3 次以上康柏西普注射治療，注射治療前對淚道先進行沖洗再進行表面麻醉后再次使用碘伏沖洗，垂直于鞏膜入針并注射康柏西普，每次0.5 mL，兩組患者均接受為期1 年的隨訪，期間患者若有以下任一癥狀反應，次月需要再次注射，并且分別記錄兩組患者首次、二次、三次、四次給藥間隔時間，癥狀反應包括：（1）CRT 增加不低于100 μm 或ETDRS 表顯示BCVA 下降大于5 個字母；（2）有新的脈絡膜新生血管病灶生成；（3）視網膜、黃斑有出血或玻璃體腔內有積血；（4）視網膜發生囊樣改變或加重。

1.3 觀察指標及評價標準 本次研究中對兩組患者治療前和治療3、6、12 個月的BCVA、CRT 及CSV指標變化進行組內治療前后比較及組間不同時間點比較，其中采用ETDRS 表檢測BCVA，CSV、CRT采用光相干斷層掃描檢測并統計兩組治療12 個月內康柏西普注射總次數及不良事件發生例次（不良事件包括眼內炎癥、眼壓異常、眼內出血、球結膜下出血，出現一項不良癥狀算1 例）。記錄兩組患者首次、二次、三次、四次給藥間隔時間。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0 軟件分析數據，計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以（）表示，組間比較采用重復測量數據的方差分析及LSD-t 檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組治療效果比較 兩組BCVA、CRT 及CSV在治療3、6、12 個月后均優于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05），兩組間各時間點各項指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組治療效果比較（）

表2 兩組治療效果比較（）

表2（續）

表2（續）

2.3 兩組注射總次數、不良事件發生例次比較 兩組注射總次數、不良事件發生例次比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組注射總次數、不良事件發生例次比較（）

表3 兩組注射總次數、不良事件發生例次比較（）

2.4 兩組給藥間隔比較 兩組首次、二次、四次給藥間隔時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），觀察組三次給藥間隔時間明顯較對照組長，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組給藥間隔比較[d，（）]

表4 兩組給藥間隔比較[d，（）]

3 討論

濕性AMD 的發生機制與視網膜及周圍血管自由基增多，以及VEGF 的高表達具有密切聯系，由于過量的氧自由基長期存在于視網膜周圍，導致過量的視錐細胞損傷，色素上皮細胞無法完全清理死亡的視錐細胞及相應脫落的外節盤膜[5]，久之造成堆積形成玻璃膜疣，而玻璃膜疣又會造成Bruch膜損傷，并且在這個過程中，受氧化、炎癥反應影響，患者體內的VEGF 的表達量也會迅速升高，兩者結合致使脈絡膜的毛細血管異常向外生長，最終導致正常解剖結構失調，損傷周圍細胞，誘發和加重濕性AMD，隨著病癥的加重，患者還有可能發生視網膜下出血或玻璃體腔內積血，加重患者的視功能障礙[6-7]。

本次研究中兩組患者使用的康柏西普具有良好的抗VEGF 效果[8]，在病灶（玻璃體腔）內注射1 次可持續發揮30 d 的效果，這個過程其能與VEGF 的所有亞型特異性結合，從而將VEGF 的表達量控制在較低的水平，隨著VEGF 水平的降低，脈絡膜毛細管增生會相應地減退[9-10]。康柏西普的效果在多項研究中均得到肯定，反饋均顯示在接受康柏西普治療后，患者的濕性AMD 癥狀能夠得到有效控制，持續應用下可改善病癥。但目前對于持續用藥次數存在一定的爭議，原因其一在于康柏西普持續治療給予患者的經濟壓力仍然較大，多數患者無法負荷，其二則在于用藥會對玻璃體、睫狀體等造成刺激，增大相關并發癥的發生概率[11-12]。

本次研究旨在找出療效與用藥次數的平衡點，在持續12 個月隨訪中發現，兩組患者的視力、黃斑厚度、新生血管范圍均在不斷地降低或改善，分析認為，隨著康柏西普的使用，VEGF 表達量迅速下降，相同治療后取得的療效也基本一致，并且由于初期病灶范圍更廣、影響更大，患者治療3、6 個月后的改善幅度明顯較大，而隨著表面病灶的清除，造成的影響小，后期的治療進展較為緩慢，但康柏西普能長期存在人體，在藥物作用期內，增加用藥次數，用藥劑量起到的效果有限，因此兩組患者的BCVA、CRT 及CSV 在各時間點的差異均較小。相關研究顯示，70%左右的患者在首次用藥后病癥便能得到改善，后續用藥多為穩定治療效果[13]。本次研究中，兩組患者的用藥次數差異無統計學意義，分析認為，這與Yang 等[14]研究中指出濕性AMD具有難治性和高復發性有關，其研究中部分患者連續接受6 次抗VEGF 治療后仍有復發，在停藥后再次發生積液。兩組的不良反應發生例次差異小與眼部用藥次數少，受到的刺激較小有關，可能也與兩組患者在科室接受注射時醫師為同一團隊，起伏較小，經驗豐富有關。本次研究對兩組患者的前4 次用藥間隔時間進行了統計和觀察，發現兩組首次、二次、四次給藥間隔時間差異均無統計學意義，觀察組三次給藥間隔時間明顯較對照組長，差異顯著，分析認為，兩組首次、二次給藥間隔時間無統計學意義的原因是由于患者需在1 個月左右分別用藥1 次以鞏固療效，但在第三次時，觀察組患者進行藥物注射是在患者再次出現臨床癥狀后，而對照組需連續3 個月給藥，因此觀察組三次注射時間長于對照組，第四次用藥時兩組均為患者再次出現臨床癥狀時，因此差異較小[15-17]。

綜上所述，對濕性AMD 患者采用康柏西普進行治療時，執行1+PRN 和3+PRN 治療均能保障療效和安全性，且不同的治療方案對于藥物使用次數并無明顯影響，因此在對患者執行按需治療即可。