安羅替尼對非小細胞肺癌患者肺功能的影響及安全性分析

段春霞，張志強，白慶陽*

1內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院，包頭 014010；2內蒙古包鋼集團第三職工醫院，包頭 014010

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是一種臨床較為常見的呼吸系統惡性腫瘤，患者胸腔內大量積液并導致其肺功能和呼吸系統異常［1］。NSCLC的發病率逐年遞增，臨床常采用化療進行治療，常用化療藥物有紫杉醇（白蛋白結合型）和順鉑。白蛋白結合型紫杉醇以白蛋白載體，能提高機體腫瘤組織中的紫杉醇濃度；順鉑為基礎化療藥物，在此基礎上給予其他藥物治療，能夠改善NSCLC患者的呼吸癥狀［2］。但順鉑毒性較大，嚴重影響臨床療效，因此開發新的治療策略具有重要意義。安羅替尼是一種靶向抗腫瘤藥物［3］，對腫瘤血管生成和腫瘤細胞生長均有抑制作用，能緩解患者的肺功能障礙。基于此，本研究以臨床療效、肺功能、免疫功能、細胞生長因子及不良反應發生情況為評價指標，探討安羅替尼治療NSCLC的臨床應用價值，現報道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料

選取2020年4月～2021年12月期間本院收治的90例NSCLC患者為研究對象，采用隨機數字表法分對照組和觀察組，每組45例。對照組：女性21例，男性24例；病程1.65～12年，平均病程（6.35±0.65）年；年齡32～75歲，平均年齡（56.35±1.36）歲；病理類型包括鱗狀細胞癌（17例，37.77%）、腺癌（21例，46.67%）、大細胞癌（7例，15.56%）。觀察組：女性22例，男性23例；病程1.62～12.35年，平均病程（6.52±0.52）年；年齡31～76歲，平均年齡（55.59±1.24）歲；病理類型包括鱗狀細胞癌（18例，40.00%）、腺癌（22例，48.89%）、大細胞癌（5例，11.11%）。兩組基線資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準，患者和家屬均簽署知情同意書。

納入標準：①符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南》（2022版）［4］中NSCLC的判定標準者。②臨床資料詳細、完整者。③預估生存時間＞3個月者。排除標準：①依從性差者。②對藥物禁忌、過敏者。③合并其他惡性腫瘤（如乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌等）者。④出現肺癌腦轉移、凝血功能異常者。⑤合并腦血管疾病、缺血性心臟病者。⑥中途更換治療方式者。

1.2 研究方法

對照組給予傳統化療方案：130mg/m2注射用紫杉醇（白蛋白結合型，石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20183044，規格100mg）和25mg/m2順鉑（通化茂祥制藥有限公司，國藥準字H22022235，規格10mg），采用氯化鈉注射液（四川科倫藥業股份有限公司，國藥準字H20056626，規格100ml∶5g）溶解或稀釋，第1～3天靜脈滴注，每間隔15min更換1次體位，21天為1療程，持續治療2個療程。觀察組在對照組化療基礎上，給予鹽酸安羅替尼膠囊［正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180004，規格按安羅替尼（C23H22FN3O3）計：12mg］，口服，12mg/次，qd。21天為1療程，持續治療2個療程。

1.3 觀察指標

①臨床療效。依據《中華醫學會肺癌臨床診療指南》（2022版）［4］中判定標準進行評估，完全緩解（complete response，CR）：病灶消失時間＞1個月；部分緩解（partial response，PR）：病灶縮小＞30%，且可持續1個月；疾病穩定（stable disease，SD）：病灶縮小30%；疾病進展（progressive disease，PD）：病灶無變化或增大。臨床治療總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。②肺功能指標。比較兩組治療前后的第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、1秒率（FEV1/FVC）水平。③免疫功能指標。采集患者空腹靜脈血4ml，并采用Cytomics FC500全自動五色數字化流式細胞儀［貝克曼庫爾特生物科技（蘇州）有限公司］檢測自然殺傷細胞（natural killer cell，NK cell）、CD4+、CD3+的水平。④細胞生長相關因子。取患者空腹靜脈血5ml，采用TG18G高速離心機（上海赫田科學儀器有限公司，r=5cm），以3000r/min離心5min。取上清液，采用酶聯免疫吸附法檢測基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，所用試劑盒為抗心磷脂抗體檢測試劑盒（上海科艾博生物技術有限公司，批號：E-054）。⑤不良反應發生情況。觀察并記錄兩組不良反應的發生情況，包括血小板減少、白細胞減少、腹瀉、腹痛等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，行t檢驗；計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為具有統計學差異。

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組治療總有效率（84.44%）高于對照組（60.00%，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 n=45，n（%）

2.2 肺功能指標

治療前，兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC等肺功能指標水平比較無統計學差異（P＞0.05）；治療后，觀察組各指標水平均高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組肺功能指標水平比較 n=45，x±s

2.3 免疫功能指標

治療前，兩組NK細胞、CD4+、CD3+等免疫功能指標水平比較無統計學差異（P＞0.05）；治療后，觀察組各指標水平均高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組免疫功能指標水平比較 n=45，x±s，%

2.4 細胞生長相關因子

治療前，兩組MMP-9、bFGF、VEGF水平比較無統計學差異（P＞0.05）；治療后，觀察組細胞生長相關因子水平低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組細胞生長相關因子指標比較 n=45， x±s

2.5 不良反應發生率

觀察組不良反應發生率（6.67%）低于對照組（8.89%），但無統計學差異（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應發生率比較 n=45，n（%）

3 討論

NSCLC發病率較高，約占肺癌患者的85%，其5年總生存率約為15%［5-6］。紫杉醇（白蛋白結合型）為細胞毒類抗腫瘤藥，能延長血液中紫杉醇的半衰期，提高腫瘤細胞的脂質雙層與化療藥物的融合度，促進藥物進入病灶細胞中，發揮抗腫瘤作用，進而緩解患者的病情［7］；順鉑為臨床常用化療藥物，能夠抑制病灶細胞的DNA復制，抑制肺部腫瘤細胞生成，進而延長患者的生存時間［8］。但目前二者聯用的臨床療效欠佳，尋找新的治療方案具有重要意義。

安羅替尼是一種新型小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），可抑制腫瘤細胞的生長和腫瘤血管的生成，進而改善患者肺功能，發揮抗腫瘤作用。目前，安羅替尼已廣泛應用于食管癌［9］、胃癌［10］、肺癌［11］等實體瘤的治療中。有研究結果顯示，安羅替尼的血藥濃度具有非劑量依賴性，可延長晚期NSCLC患者的生存時間，且與攜帶野生型基因的患者比較，EGFR突變患者獲益更大［12］；安羅替尼聯合化療治療NSCLC可有效提高療效［13］；二線化療方案失敗后，給予安羅替尼也可提高治療NSCLC的療效［14］；安羅替尼聯合順鉑可有效降低NSCLC患者的MMP-2、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）、 癌 胚 抗 原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平，改善患者病情，提高療效［8］。本研究結果表明，觀察組患者的臨床療效、肺功能、免疫功能均優于對照組，提示臨床上使用安羅替尼治療NSCLC患者療效較佳。此外，馮繼等［15］發現安羅替尼可抑制腫瘤細胞的酪氨酸激酶活性，并對下游信號傳導產生阻斷效果，進而抑制腫瘤生長、緩解晚期NSCLC患者的臨床癥狀。本研究在化療基礎上給予安羅替尼，可在一定程度上緩解化療帶來的腹痛、嘔吐等不良反應，減輕患者的疼痛感，緩解病情。

腫瘤細胞生長的主要條件之一為血管新生。VEGF為內皮細胞特異性生長因子，在病灶血管生成中作用明顯；bFGF為促血管生長因子，能夠促進腫瘤細胞生長和血管新生；MMP-9可降解基底膜Ⅳ型膠原蛋白，與腫瘤病灶轉移、侵襲關系密切。有研究表明［16］，NSCLC患者機體bFGF、VEGF水平均明顯增高且與疾病分期有關。本研究中，觀察組MMP-9、bFGF、VEGF等細胞生長相關因子水平低于對照組（P＜0.05），提示安羅替尼可能通過抑制腫瘤血管的生成發揮抗腫瘤作用。

綜上所述，安羅替尼聯合化療可提高療效，有效改善NSCLC患者的免疫功能和肺功能，且安全性較高。