安羅替尼聯合依托泊苷加順鉑治療廣泛期小細胞肺癌的臨床觀察

慈明偉 柯嬌嬌 張寧月

威海市中心醫院腫瘤科，威海 264400

小細胞肺癌是目前我國常見的惡性腫瘤之一，發病率占全部肺癌的15%～20%，同時60%～70%患者確診為廣泛期小細胞肺癌，該疾病異質性和侵襲性強，同時早期容易出現復發轉移，臨床治療效果和預后均欠佳［1-3］。化療是廣泛期小細胞肺癌最佳治療方法，而依托泊苷+順鉑作為治療小細胞肺癌的標準一線化療方案，雖臨床療效較好，但順鉑不良反應多，化療后容易導致患者出現耐藥或短期復發，從而導致長期生存率低［4-5］。因此探索新的聯合化療方案已成為近年眾多學者的研究熱點。安羅替尼是一種抗血管生成藥物，目前已批準應用于非小細胞肺癌治療［6］，既往有研究發現，單用安羅替尼對廣泛期小細胞肺癌具有較好的治療效果［7］。但同時有研究認為，安羅替尼聯合化療效果優于單一藥物［8］。而目前我國有關于安羅替尼聯合依托泊苷加順鉑治療廣泛期小細胞肺癌的相關研究結果尚少。因此，本次研究主要是分析安羅替尼聯合依托泊苷加順鉑治療廣泛期小細胞肺癌的臨床效果。

資料與方法

1、一般資料

選取2017年1月至2019年7月威海市中心醫院收治的102例廣泛期小細胞肺癌患者作為本次研究對象，并按照隨機數字表法分為聯合組（51 例）與對照組（51 例）。其中聯合組，男性 30 例、女性 21 例；年齡 30～79（60.36±6.33）歲。對照組，男性29 例、女性22 例；年齡 31～80（60.85±6.69）歲。兩組一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究已獲威海市中心醫院醫學倫理委員會批準。（1）納入標準：①病理檢查確診為小細胞肺癌，且處于廣泛期；②已告知患者及家屬，并簽署知情同意書；③存在至少1 個影像學［電子計算機斷層掃描（CT）或正電子發射計算機斷層掃描（PET-CT）或磁共振成像（MRI）］可測量的病灶；④東部腫瘤協作組（ECOG）評分0～2分或Karnofsky 功能狀況評分標準（KPS 評分）＞70 分；⑤生存期＞3 個月，年齡≥30 歲。（2）排除標準：①嚴重肝、腎、心功能功能障礙疾病者；②伴有免疫功能疾病、血液性疾病以及其他惡性腫瘤疾病者；③存在活動性腦轉移或腦膜轉移者；④治療期間應用采用免疫抑制劑及抗腫瘤血管藥物者；⑤化療藥物不耐受或存在藥物禁忌證者；⑥臨床資料不全及不能按要求用藥者。

2、方法

對照組給予依托泊苷加順鉑治療，避光狀態下靜脈滴注依托泊苷（生產廠家：齊魯制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20143143）60～100 mg/m2，1～3 d；順鉑（生產廠家：齊魯制藥有限公司；批準文號：國藥準字H37021358）80～100 mg/m2分在1～3 d 應用，輸注順鉑前給予充分水化。聯合組患者在對照組治療的基礎上給予安羅替尼治療，早餐前口服安羅替尼（生產廠家：正大天晴藥業集團股份有限公司；批準文號：國藥準字H20180004）12 mg，1次/d，連續服用14 d，停藥7 d。兩組方案均輔以止吐、護胃治療，21 d 為1 個周期，治療直至疾病進展或患者出現不良反應，最多化療6個周期。治療期每2個月進行影像學檢查，每周行血常規、肝腎功能等檢查，并在完成1 個周期化療后開始評價不良反應［不良反應通用術語標準4.0 版（Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0，CTC AE4.0）］，一旦影像學提示疾病進展（PD）需要停止治療；如果不良反應評估為3/4 級，需要暫時停藥，對癥處理至不良反應恢復2 級以下，且給藥減量后繼續服用，若2 周仍未恢復，則停藥。

3、評價標準與觀察指標

（1）療效評價標準按照實體瘤RECIST1.1 標準［9］進行，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和PD，客觀緩解率（ORR）=（CR 例數+PR 例數）/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR 例數+PR 例數+SD 例數）/總例數×100%。（2）治療后采用KPS 評分對患者健康狀況進行評分，總分為0～100 分，評分越高提示健康狀況越好［10］。（3）不良反應根據CTC AE4.0 評價，包括消化道反應、骨髓抑制、心血管事件、口腔潰瘍、出血等。

4、隨訪

采用電話和門診的方式進行隨訪，最后一次隨訪時間為2022年1月30日，隨訪時間為3～24個月，中位隨訪時間為11.6 個月。無進展生存時間（PFS）定義為患者開始接受治療的日期到出現PD或者死亡的日期［11］。

5、統計學方法

采用兩獨立樣本t檢驗比較 KPS 評分等以（）表示的符合正態分布的計量資料，采用四格表χ2檢驗比較臨床療效、不良反應、生存率等以百分比（%）表示的計數資料，雙側檢驗水準α=0.05，以P＜0.05為差異有統計學意義，軟件采用IBM公司SPSS 23.0。

結 果

1、兩組臨床療效比較

聯合組ORR、DCR 明顯均明顯高于對照組（74.51%比54.90%，88.24%比70.59%，均P＜0.05），見表1。

表1 兩組廣泛期小細胞肺癌患者臨床療效的比較

2、兩組患者KPS評分的比較

治療2、4 個周期，兩組KPS 評分比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療6 個周期，聯合組患者KPS 評分明顯高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組廣泛期小細胞肺癌患者不同治療周期的KPS評分比較（）

表2 兩組廣泛期小細胞肺癌患者不同治療周期的KPS評分比較（）

注：對照組給予依托泊苷加順鉑治療，聯合組在對照組治療基礎上加用安羅替尼治療；KPS為Karnofsky功能狀況

治療6個周期73.25±13.20 83.36±17.41 3.305 0.001組別對照組聯合組t值P值例數51 51治療2個周期78.41±15.20 77.10±14.86 0.440 0.661治療4個周期77.02±14.78 79.52±16.52 0.805 0.423

3、兩組不良反應比較

聯合組患者出現2例消化道反應，1例骨髓抑制，1例心血管事件、2 例口腔潰瘍，2 例出血，不良反應發生率為15.69%（8/51）；對照組患者出現3 例消化道反應，1 例心血管事件、4例口腔潰瘍，4例出血，不良反應發生率為23.53%（12/51），兩組比較差異無統計學意義（χ2=1.186，P=0.276）。

4、兩組患者1年、2年生存率及PFS比較

聯合組患者1 年、2 年生存率均顯高于對照組（62.75%比43.14%，49.02%比29.41%，均P＜0.05），見表3。聯合組患者PFS 為 9.8 個月（95%CI：7.7～11.6 個月），對照組患者PFS 為 7.2 個月（95%CI：4.6～9.8 個月），兩組 PFS 比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 兩組廣泛期小細胞肺癌患者治療后1年、2年生存率比較[例（%）]

討 論

肺癌是我國發病率、病死率均較高的惡性腫瘤，而小細胞肺癌是肺癌的特殊病理亞型，具有腫瘤細胞倍增時間短、強侵襲性以及對放、化療敏感，易早期轉移、復發等特點，近年來發病率呈逐年遞增的趨勢［12-14］。廣泛期是小細胞肺癌的一類型，由于對放、化療較為敏感，因此化療是治療廣泛期小細胞肺癌的重要手段［15］。而依托泊苷+順鉑是臨床治療廣泛期小細胞肺癌一線方案，雖目前臨床療效已得到廣泛認可，但大部分患者1 年內出現復發，且復發后進一步化療中位生存期為4～5個月［16-17］，同時有研究顯示，廣泛期小細胞肺癌化療5 年生存率僅為2%［18-19］。因此，選擇合適的化療方案是目前研究重點。

安羅替尼是一種多靶點抗血管生成藥物，不僅具有抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、成纖維生長因子受體（FGFR）和c-Kit 等多種激酶，同時具有多通路抑制腫瘤血管生長、藥物不良反應、耐藥性發生率較少等優勢［20］，目前已有研究發現，安羅替尼在多個癌種都有很好的治療效果，已被收錄在中國臨床腫瘤學會（CSCO）發布的診療指南中［21］。但隨著對安羅替尼應用的進一步探索發現，安羅替尼聯合應用更起到協同作用［22］。因此，本研究主要是分析安羅替尼聯合依托泊苷加順鉑治療廣泛期小細胞肺癌的臨床效果。

本研究結果顯示，聯合組患者臨床治療ORR、DCR明顯均明顯高于對照組（均P＜0.05），說明安羅替尼聯合依托泊苷加順鉑對廣泛期小細胞肺癌的治療效果更佳。既往研究顯示，安羅替尼聯合依托泊苷治療鉑耐藥晚期卵巢癌患者較單用依托泊苷預后更好，且不增加不良反應［23］，與本研究結論一致。同時本研究結果顯示，聯合組患者1 年、2 年生存率均顯高于對照組（均P＜0.05），聯合組患者PFS（9.8 個月）明顯高于對照組（7.2 個月）（P＜0.05），說明相對依托泊苷加順鉑，安羅替尼聯合依托泊苷加順鉑治療更能夠延長患者生存率。既往研究證實，安羅替尼可以顯著改善患者的 PFS 和總生存期（OS）［24］，因此本研究聯合化療患者的獲益更大。本研究結果顯示，聯合組患者治療6個周期的KPS評分明顯高于對照組（P＜0.05），說明安羅替尼聯合依托泊苷加順鉑治療更能有效提高患者的健康狀況，安羅替尼與依托泊苷+順鉑本身對廣泛期小細胞肺癌具有較好的的治療效果，既往研究顯示，安羅替尼可以改善遠期廣泛期小細胞肺癌KPS 評分［25］，因此兩者聯合更能促進患者健康。安全性方面，本研究顯示，兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05），可能是由于安羅替尼本身對患者不良反應較少，因此安羅替尼聯合依托泊苷+順鉑后未增加較多不良反應。

綜上所述，安羅替尼聯合依托泊苷加順鉑治療廣泛期小細胞肺癌的臨床效果更好，能夠有效延長1、2 年生存率與PFS，同時一定程度上提高患者的健康狀況，且不良反應少，值得臨床應用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突