多中心回顧性電子病歷數(shù)據(jù)使用全流程操作規(guī)程Δ

鐘 雪，錢東方，張子軒，譚斯元，劉建峰，崔學(xué)艷，聶瑞芳，李 婷，王 倩，郭 其，劉秋爽，梁 艷，黃琳，李理總，封宇飛#（.北京大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，北京 000；.北京北方醫(yī)藥健康經(jīng)濟(jì)研究中心，北京 000；.山東省千佛山醫(yī)院藥學(xué)部，濟(jì)南 00；.山東省立醫(yī)院藥學(xué)部，濟(jì)南 00；.北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京 000；.濟(jì)南市中心醫(yī)院藥學(xué)部，濟(jì)南 00；.濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附屬醫(yī)院藥學(xué)部，山東煙臺 ；.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，哈爾濱 00；.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 00）

真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源于患者個人診療記錄等多種途徑，已成為上市后藥品安全性監(jiān)測和評價的重要數(shù)據(jù)來源。區(qū)別于基于研究目的主動收集的健康醫(yī)療數(shù)據(jù)，來源于常規(guī)工作中收集的醫(yī)療衛(wèi)生數(shù)據(jù)雖然具有數(shù)據(jù)量大、人群覆蓋廣等優(yōu)勢，但也存在數(shù)據(jù)缺失、標(biāo)準(zhǔn)化程度不佳等局限[1]。要將真實(shí)世界數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為真實(shí)世界證據(jù)以支持臨床決策，需要圍繞具體研究問題或目的，構(gòu)建研究型數(shù)據(jù)處理體系，采用合適的研究設(shè)計和統(tǒng)計學(xué)方法回答設(shè)定好的問題[2]。在將真實(shí)世界證據(jù)用于為相關(guān)領(lǐng)域提供證據(jù)的過程中，需要從數(shù)據(jù)的完整性、一致性、合理性等多角度考慮，從而設(shè)計完善的真實(shí)世界數(shù)據(jù)使用操作規(guī)范。

2021年4月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》對真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來源、評價、治理、標(biāo)準(zhǔn)、安全合規(guī)、質(zhì)量保障、適用性等方面給出了具體的要求和建議[3]。2022年7月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《藥物真實(shí)世界研究設(shè)計與方案框架指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，對藥物研發(fā)中真實(shí)世界研究的設(shè)計及方案制定提出了更有針對性的技術(shù)要求[4]。我國流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)專家組織翻譯的《使用常規(guī)收集醫(yī)療衛(wèi)生數(shù)據(jù)開展觀察性研究的報告規(guī)范》規(guī)范了真實(shí)世界研究報告的內(nèi)容清單，并列舉了實(shí)例以輔助理解[5―6]。中國真實(shí)世界數(shù)據(jù)與研究聯(lián)盟于2019年發(fā)布了真實(shí)世界數(shù)據(jù)與研究的技術(shù)規(guī)范，側(cè)重于體系建設(shè)與步驟細(xì)分[7]。然而，國內(nèi)現(xiàn)有的指南和規(guī)范并未提出研究實(shí)施中的具體措施和方法，尤其是針對常規(guī)收集的醫(yī)療衛(wèi)生數(shù)據(jù)在技術(shù)層面的操作建議，如數(shù)據(jù)提取標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)、針對回顧性數(shù)據(jù)研究設(shè)計的相關(guān)考慮等。

本研究按照多中心回顧性真實(shí)世界研究的流程展開，參考《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》[3]對多中心回顧性電子病歷數(shù)據(jù)使用步驟進(jìn)行劃分（圖1），以國內(nèi)現(xiàn)有的指南和規(guī)范提出的標(biāo)準(zhǔn)真實(shí)世界數(shù)據(jù)使用步驟為框架，有針對性地把控和補(bǔ)充真實(shí)世界研究各個環(huán)節(jié)的措施和方法，建立了多中心回顧性電子病歷數(shù)據(jù)使用的全流程操作規(guī)范。本文旨在填補(bǔ)現(xiàn)有指南和規(guī)范在臨床與技術(shù)溝通、方案和數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化、多中心間實(shí)時協(xié)調(diào)等實(shí)踐層面的空缺，為利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展藥品上市后風(fēng)險評估過程中的各個環(huán)節(jié)提供實(shí)踐指導(dǎo)。

圖1 多中心回顧性電子病歷數(shù)據(jù)使用流程圖

1 真實(shí)世界研究設(shè)計

與傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)相同，真實(shí)世界研究開展之初，首先要進(jìn)行研究方案的確定。明確研究問題后，根據(jù)研究目的設(shè)計研究內(nèi)容，特別是納排標(biāo)準(zhǔn)和研究相關(guān)變量（如性別、年齡、用藥信息、檢驗(yàn)檢查信息等），從而確定需提取的字段，設(shè)計數(shù)據(jù)提取規(guī)則。當(dāng)以某種疾病確定研究人群時，疾病的定義建議明確為通識說法，可使用該疾病的國際疾病分類編碼（international classification of diseases，ICD）進(jìn)行描述，并充分考慮納入編碼的準(zhǔn)確性和完整性；相關(guān)變量的定義建議具體至每一子項，并落實(shí)數(shù)據(jù)提取要求。在設(shè)計研究方案時，要結(jié)合研究目的與數(shù)據(jù)庫可涵蓋的變量，充分了解研究相關(guān)的疾病診斷、治療模式、用藥模式，根據(jù)臨床實(shí)際情況選擇擬納入分析的具體字段，如檢查子項、合并診斷、合并用藥等詳細(xì)信息，并充分考慮以上信息設(shè)計數(shù)據(jù)提取方案。同時，要明確不同數(shù)據(jù)庫的結(jié)構(gòu)及鏈接方式，明確所需變量來源，還應(yīng)注意設(shè)計提取用于鏈接不同數(shù)據(jù)表間信息的關(guān)鍵字段。此外，普適性的真實(shí)世界研究設(shè)計方法在現(xiàn)有指南和規(guī)范中已有描述[1，6，8]，本文不再贅述。

2 源數(shù)據(jù)適用性評價

在初步確定真實(shí)世界研究中心后，需對源數(shù)據(jù)的適用性進(jìn)行評價。應(yīng)從可及性、倫理合規(guī)、代表性等維度，對源數(shù)據(jù)進(jìn)行初步評價和選擇。源數(shù)據(jù)的適用性評價受數(shù)據(jù)源類型[如醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)（與本文關(guān)注的電子病歷數(shù)據(jù)屬于同類）、患者自報告結(jié)局、醫(yī)保支付數(shù)據(jù)等]和數(shù)據(jù)性質(zhì)（如回顧性或前瞻性）影響較大，較少受真實(shí)世界研究目的影響。多中心回顧性電子病歷數(shù)據(jù)適用性評價量表見表1。由于多中心醫(yī)療機(jī)構(gòu)常規(guī)診療數(shù)據(jù)存在長期隨訪信息缺失、各中心數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等局限性，其他既有健康醫(yī)療數(shù)據(jù)也存在各自的優(yōu)勢和局限性[9]，因此在選擇研究中心時，需首要考慮樣本量。在條件允許的情況下，應(yīng)充分考慮地域分布問題，盡可能廣泛地納入具有區(qū)域代表性的研究中心。研究參與人員方面，除需具有專業(yè)知識背景外，還需了解真實(shí)世界研究的方法、有真實(shí)世界數(shù)據(jù)提取與分析經(jīng)驗(yàn)、熟悉本院數(shù)據(jù)提取方法及流程，以便在數(shù)據(jù)處理及分析過程中對于一些本院獨(dú)有的情況給予合理的解釋。經(jīng)源數(shù)據(jù)適用性評價無法滿足研究需求的中心（如評價證實(shí)該中心無法提取或無相關(guān)數(shù)據(jù)），應(yīng)考慮用其他數(shù)據(jù)源代替，必要時及時更換研究中心。

3 數(shù)據(jù)提取

數(shù)據(jù)提取時應(yīng)先進(jìn)行樣本數(shù)據(jù)提取，樣本數(shù)據(jù)驗(yàn)證通過后，再進(jìn)行全樣本數(shù)據(jù)提取。原則上，樣本數(shù)據(jù)與全樣本數(shù)據(jù)提取規(guī)則相同，僅存在數(shù)據(jù)量的差異。

數(shù)據(jù)在提取過程中需滿足安全性要求，應(yīng)由各中心內(nèi)部使用不可逆算法對敏感數(shù)據(jù)字段脫敏后匯總處理。在數(shù)據(jù)提取時，建議使用統(tǒng)一的提取格式，采取“csv”格式提取（“csv”格式通用性較好，可兼容多種軟件工具，亦無數(shù)據(jù)量上限，可避免提取過程中數(shù)據(jù)的缺失）。數(shù)據(jù)收集過程中，各中心均應(yīng)在時間允許的情況下進(jìn)行小樣本預(yù)提取；也應(yīng)提供本中心數(shù)據(jù)提取需求模板，明確數(shù)據(jù)存儲結(jié)構(gòu)。各中心在數(shù)據(jù)提取時應(yīng)賦予患者在該院患者唯一識別碼（以下簡稱“患者ID”），并用就診碼（以下簡稱“就診ID”）區(qū)分同一患者不同就診記錄，通過患者ID與就診ID鏈接各表間同一患者的不同字段信息。回顧性數(shù)據(jù)提取應(yīng)注意各類數(shù)據(jù)提取時的要點(diǎn)，具體如下。

3.1 數(shù)值型數(shù)據(jù)提取

數(shù)值型數(shù)據(jù)提取時，應(yīng)同時提取用以輔助分析的字段，以滿足數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化的要求，如各類醫(yī)囑均應(yīng)同時提取其開立時間、停止時間、執(zhí)行頻次等。用藥記錄應(yīng)提取完整的通用名及商品名、劑量及單位、給藥途徑、給藥頻次、開始及停止用藥時間；一日記錄多次的生命體征應(yīng)同時提取全部記錄數(shù)值、單位、測量時間。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)檢查結(jié)果應(yīng)附量綱及標(biāo)準(zhǔn)值；多中心數(shù)據(jù)需同時提取各中心的檢驗(yàn)檢查結(jié)果正常值，用于數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化。若單獨(dú)標(biāo)記“標(biāo)本類型”（如血液、尿液、糞便等），應(yīng)同時提取“標(biāo)本類型”中的內(nèi)容。

3.2 文本型數(shù)據(jù)提取

文本型數(shù)據(jù)提取時，應(yīng)盡可能提取完整的信息。如超聲、CT、核磁共振等影像學(xué)檢查及心電圖、肌電圖等電生理檢查，一般情況下僅提取文字報告，條件允許的情況下應(yīng)提取圖像資料，由專業(yè)醫(yī)師根據(jù)研究進(jìn)行二次識別分析；現(xiàn)病史、病案首頁記錄、會診記錄、不良反應(yīng)分析等主觀記錄材料根據(jù)預(yù)先設(shè)定的關(guān)鍵詞從病歷記錄中提取。

4 數(shù)據(jù)驗(yàn)證

4.1 樣本數(shù)據(jù)驗(yàn)證

開展樣本數(shù)據(jù)驗(yàn)證時，應(yīng)優(yōu)先比較樣本數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)提取接口文檔，查驗(yàn)字段完整性及字段含義準(zhǔn)確性。未提取到的數(shù)據(jù)應(yīng)核實(shí)原因，若是在數(shù)據(jù)提取時遺漏，應(yīng)立即補(bǔ)充數(shù)據(jù)后再進(jìn)行樣本數(shù)據(jù)驗(yàn)證；若因中心系統(tǒng)建設(shè)問題無法提取數(shù)據(jù)，應(yīng)考慮采用其他方式補(bǔ)充數(shù)據(jù)（如按照病歷號查找病例并手動補(bǔ)充臨床系統(tǒng)中的可見內(nèi)容），或考慮該部分?jǐn)?shù)據(jù)是否為必需提取的內(nèi)容。多中心的數(shù)據(jù)提取要求較單中心更嚴(yán)格。單中心數(shù)據(jù)提取大多只考慮數(shù)據(jù)完整性，而多中心數(shù)據(jù)提取要確保提取字段的意義一致，如檢驗(yàn)子項“時間”統(tǒng)一為“送檢時間”而非“報告時間”。同時，要注釋易誤解的字段，如總劑量、處方取藥、給藥停止時間或醫(yī)囑停止時間的定義。

4.2 全樣本數(shù)據(jù)驗(yàn)證

數(shù)據(jù)正式提取后，應(yīng)首先驗(yàn)證提取出的數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)接口文檔的一致性及數(shù)據(jù)完整性。對于過程中出現(xiàn)的數(shù)據(jù)缺失情況，要如實(shí)記錄原因。同時也要檢查數(shù)據(jù)結(jié)尾是否存在截斷情況，如果存在，需考慮數(shù)據(jù)是否在提取過程中丟失，如果數(shù)據(jù)丟失需重新提取。由于正式提取的數(shù)據(jù)量可能與樣本數(shù)據(jù)的量級差距較大，在提取大樣本數(shù)據(jù)時可能出現(xiàn)數(shù)據(jù)截斷，因此并不應(yīng)默認(rèn)樣本數(shù)據(jù)提取完整的中心，在全樣本數(shù)據(jù)提取時的數(shù)據(jù)也完整。每次提取數(shù)據(jù)時均應(yīng)開展數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

5 數(shù)據(jù)合庫

數(shù)據(jù)合庫時，應(yīng)先標(biāo)注中心名稱（或代碼）及各條目數(shù)據(jù)序號，以便追溯原始數(shù)據(jù)。按照數(shù)據(jù)驗(yàn)證結(jié)果創(chuàng)建整合表，并從原始表選擇插入目標(biāo)字段、中心名稱（或代碼）、各條目數(shù)據(jù)序號。數(shù)據(jù)合庫過程中，應(yīng)記錄整合表字段與原始表字段的對應(yīng)關(guān)系，并檢查選擇插入的數(shù)據(jù)量和原始表中的數(shù)據(jù)量是否一致，避免合庫過程中導(dǎo)致的刪失。

6 數(shù)據(jù)核查

開展數(shù)據(jù)核查時應(yīng)先將各表通過患者ID及就診ID進(jìn)行關(guān)聯(lián)，確定編碼映射關(guān)系是否對應(yīng)且唯一，如確定各表間患者數(shù)及病例數(shù)是否對應(yīng)。建議使用計數(shù)的方式檢查每個表的數(shù)據(jù)記錄數(shù)、字段數(shù)、病例數(shù)，檢查表間是否存在數(shù)據(jù)缺失。值得注意的是，提取出的數(shù)據(jù)中的就診ID應(yīng)為脫敏后的患者住院號或就診ID，與院內(nèi)人員在本院系統(tǒng)中所見就診ID不應(yīng)為同一號碼。回顧性研究數(shù)據(jù)的邏輯核查至少應(yīng)包括2個方面的內(nèi)容——完整性、準(zhǔn)確性[10―11]。值得注意的是，前瞻性數(shù)據(jù)核查應(yīng)注意的內(nèi)容（如違背方案）本文暫不涉及。

6.1 數(shù)據(jù)完整性核查

數(shù)據(jù)完整性核查應(yīng)檢查數(shù)據(jù)信息的缺失程度，包括變量的缺失和變量值的缺失。首先，應(yīng)基于源數(shù)據(jù)適用性評價進(jìn)行核查，數(shù)據(jù)應(yīng)滿足相關(guān)研究目的所要求收集的最少變量信息，多中心回顧性電子病歷數(shù)據(jù)的源數(shù)據(jù)各數(shù)據(jù)表注釋及必需字段見表2。其次，應(yīng)核查單個變量的記錄完整度是否滿足待研究變量的最小統(tǒng)計效能，在充分考慮混雜因素、缺失數(shù)據(jù)等因素的基礎(chǔ)上滿足統(tǒng)計假設(shè)的要求。

表2 多中心回顧性電子病歷數(shù)據(jù)的源數(shù)據(jù)各數(shù)據(jù)表注釋及必需字段

6.2 數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性核查

數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性核查包括一致性、合理性2個方面，具體如下。

6.2.1 一致性核查 一致性核查包括指向一致、定義一致和格式一致[12]。指向一致指相互關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)應(yīng)符合指定約束關(guān)系，如通過身高、體質(zhì)量計算所得體質(zhì)量指數(shù)應(yīng)與記錄值相同。定義一致指不同表內(nèi)指向同一變量的數(shù)據(jù)定義及內(nèi)容應(yīng)相符，數(shù)據(jù)與其描述的客觀特征應(yīng)一致，同一變量在不同樣本記錄中應(yīng)采用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)定義，如不同中心記錄的“藥物劑量”“單次劑量”等說法均代表“單次用藥劑量”，需統(tǒng)一命名。格式一致指數(shù)據(jù)字段內(nèi)容應(yīng)遵守統(tǒng)一格式，如日期MM/DD/YYYY與DD/MM/YYYY易產(chǎn)生混淆。

6.2.2 合理性核查 合理性核查內(nèi)容包括時序、閾值范圍、邏輯等[12]。合理性核查中，時序核查包括出入院時間、檢驗(yàn)檢查取樣時間、送檢與報告時間、醫(yī)囑開立與停止時間等。如存在超出研究設(shè)定提取時間范圍的數(shù)據(jù)，應(yīng)與研究人員討論決定如何處理超出研究時間范圍的數(shù)據(jù)（同時應(yīng)檢查是否存在由于合庫導(dǎo)致的時間格式錯誤）。閾值范圍核查，即核查檢驗(yàn)檢查異常值、用藥劑量、用藥開始或停止時間等是否合理。值得注意的是，本規(guī)程僅涉及核查邏輯不合理的異常值，如應(yīng)為正值但是記錄為負(fù)值、應(yīng)記錄為“+/－”但記錄為數(shù)字或文字、時間在1900年以前或者未來等異常值。邏輯核查范圍較寬泛，如結(jié)局變量隨時間變化趨勢是否合理。

7 數(shù)據(jù)清洗

經(jīng)核查完整、準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)需要采用信息技術(shù)方法對其進(jìn)行匯總、清洗與轉(zhuǎn)化，形成集成數(shù)據(jù)。在數(shù)據(jù)清洗或任何涉及改變數(shù)據(jù)記錄的操作時，應(yīng)記錄步驟及具體命令代碼以便后續(xù)回查。數(shù)據(jù)清洗包括對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行重復(fù)或冗余數(shù)據(jù)的去除、缺失值的核查及補(bǔ)齊等。

7.1 重復(fù)或冗余數(shù)據(jù)的去除

對于明確重復(fù)或冗余的數(shù)據(jù)應(yīng)去除。為提高數(shù)據(jù)治理的效率，不在研究范圍內(nèi)的信息也應(yīng)去除。如以“停藥”為目的的單獨(dú)醫(yī)囑；與研究無關(guān)但同時被提取出的醫(yī)囑字段。無法明確為冗余信息的數(shù)據(jù)，需提前了解各中心和各治療領(lǐng)域的開囑習(xí)慣。如對領(lǐng)藥、退藥醫(yī)囑的處理，應(yīng)根據(jù)不同研究方案和需求，與研究者確定。如果患者樣本量大，用藥情況復(fù)雜，退藥較少，且不考慮合并用藥劑量，則退藥相關(guān)醫(yī)囑不應(yīng)被納入研究。而研究生物制劑時，常需考慮各大常用藥物劑量及頻次，所以僅剔除“領(lǐng)藥醫(yī)囑”，單獨(dú)討論“退藥醫(yī)囑”。

7.2 缺失值的核查及補(bǔ)齊

數(shù)據(jù)完整性處理應(yīng)首先檢查缺失數(shù)據(jù)能否補(bǔ)齊。補(bǔ)齊方式應(yīng)根據(jù)數(shù)據(jù)的缺失程度、缺失原因和變量值的缺失機(jī)制設(shè)定。如出現(xiàn)關(guān)鍵數(shù)據(jù)無法補(bǔ)齊的情況，應(yīng)剔除無法補(bǔ)齊的病例。回顧性真實(shí)世界研究中常用的缺失數(shù)據(jù)處理方法包括完整觀測分析、可用觀測分析、末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法、均數(shù)填補(bǔ)等[1]。在填補(bǔ)用藥時間時，應(yīng)考慮目標(biāo)藥品的用法用量。當(dāng)涉及文字信息的缺失時，可嘗試通過其他字段內(nèi)容填補(bǔ)。如存在用藥信息缺失，可嘗試通過醫(yī)囑文字識別。也可通過醫(yī)囑識別并補(bǔ)齊缺失的手術(shù)名稱，通過主訴、病史等文字描述補(bǔ)充吸煙、飲酒、藥物和食物過敏史等信息。

8 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化

數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化包括診斷相關(guān)字段轉(zhuǎn)化、藥品相關(guān)字段轉(zhuǎn)化、檢驗(yàn)檢查指標(biāo)轉(zhuǎn)化、其他變量轉(zhuǎn)化和衍生變量計算等。多中心數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)是建立診斷標(biāo)準(zhǔn)庫、藥品名稱標(biāo)準(zhǔn)庫等通用數(shù)據(jù)模型，必要時應(yīng)按照國際臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行數(shù)據(jù)的采集、交換、管理、分析和存儲[12]。國內(nèi)尚未有多方認(rèn)證的標(biāo)準(zhǔn)名稱庫，因此更應(yīng)注重標(biāo)準(zhǔn)的積累。診斷、藥品、檢驗(yàn)檢查等需標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)應(yīng)結(jié)合研究目的，提前確定需轉(zhuǎn)化的數(shù)據(jù)范圍，以提升數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)化效率。

8.1 診斷相關(guān)字段轉(zhuǎn)化

診斷字段轉(zhuǎn)化應(yīng)優(yōu)先參考ICD編碼，標(biāo)準(zhǔn)權(quán)威性依次為國際/國家/地方標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、字詞典、教材[12]。如診斷字段存在將多個診斷用分隔符鏈接的情況，可先使用正則表達(dá)式等方法識別出單獨(dú)診斷，之后根據(jù)ICD將診斷標(biāo)準(zhǔn)化。

8.2 藥品相關(guān)字段轉(zhuǎn)化

藥品名稱標(biāo)準(zhǔn)化時，應(yīng)將藥品的商品名、別名、英文名等統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化為（帶劑型的）通用名，建議將目標(biāo)藥物匹配解剖學(xué)、治療學(xué)及化學(xué)分類系統(tǒng)（anatomic therapeutic chemical，ATC）編碼[13]，以作用器官或系統(tǒng)、治療、藥理和化學(xué)特性將藥物分組，生成可比較、可分類的藥物編碼，方便研究者分析用藥模式、進(jìn)行用藥分層或分組等。藥品名稱標(biāo)準(zhǔn)化時，應(yīng)注意考慮給藥途徑，并根據(jù)研究目的選擇或排除藥品。標(biāo)準(zhǔn)化時也應(yīng)考慮用藥頻率，注意臨時醫(yī)囑的劑量記為當(dāng)日1次，以及臨時醫(yī)囑與長期醫(yī)囑時間重合時的判斷和計算。對于首要目的為含藥物使用劑量的研究，如需考慮精確的藥物使用劑量時，研究成員應(yīng)討論后逐一判斷。為提高效率，在方案允許的情況下，可將帶有“葡萄糖”“氯化鈉”等不影響主要成分的注射溶劑，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化為其主要成分的（帶濃度、劑型的）通用名。同一研究中，藥品劑量單位需統(tǒng)一。

8.3 檢驗(yàn)檢查指標(biāo)轉(zhuǎn)化

在轉(zhuǎn)化多中心檢驗(yàn)檢查指標(biāo)時，需注意對數(shù)據(jù)定義、命名及單位的統(tǒng)一，區(qū)分不同標(biāo)本來源的同名檢驗(yàn)項目。檢驗(yàn)值轉(zhuǎn)化過程中應(yīng)注意攜帶量綱，保證數(shù)據(jù)合并后分析計算時統(tǒng)一單位，并以相同的數(shù)據(jù)量級展示。檢驗(yàn)檢查指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)化基于檢驗(yàn)檢查正常值范圍，每家中心均應(yīng)單獨(dú)提供，絕不可默認(rèn)范圍一致。

8.4 其他變量轉(zhuǎn)化

對于具有多個適應(yīng)證或有除治療之外用途的藥品，應(yīng)根據(jù)研究目的判定是否需要明確處方的用藥目的。用藥科室可以幫助區(qū)分患者，間接判斷用藥目的。對于需要分析科室的研究，需注意統(tǒng)一各中心科室命名。

8.5 衍生變量計算

涉及用藥及檢驗(yàn)檢查時序判斷時，應(yīng)統(tǒng)一時序計算標(biāo)準(zhǔn)，如患者就診當(dāng)日記為第0天。在檢驗(yàn)檢查結(jié)果的判定方面，注意區(qū)分包含或真包含（如＜或≤）。此外，檢驗(yàn)檢查結(jié)果異常并不等同于發(fā)生不良事件，需使用藥品不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相關(guān)不良事件的判定。

9 數(shù)據(jù)分析

下文以藥品上市后安全性評價為例，描述利用電子病歷數(shù)據(jù)開展多中心回顧性真實(shí)世界研究涉及的數(shù)據(jù)分析方法及要點(diǎn)。

9.1 一般原則

多中心真實(shí)世界研究中統(tǒng)計分析的一般原則[1]：（1）所有的統(tǒng)計檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。（2）定量指標(biāo)的描述包括例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、第25百分位數(shù)、第75百分位數(shù)、最小值、最大值等。（3）定性指標(biāo)的描述包括例數(shù)、率、百分比等。

本例中，參考已有文獻(xiàn)對開展真實(shí)世界研究的基本分析框架要求[1，14―15]，基于多中心電子病歷數(shù)據(jù)的一般情況，將重點(diǎn)從干預(yù)性研究轉(zhuǎn)移至回顧性研究，以安全性結(jié)局為目的對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。生命體征和既往史等回顧性數(shù)據(jù)缺失程度較大的字段，本例不予強(qiáng)調(diào)。利用多中心回顧性電子病歷數(shù)據(jù)開展藥品上市后安全性評價可包含的分析內(nèi)容及要點(diǎn)見表3。

9.2 數(shù)據(jù)挖掘

數(shù)據(jù)挖掘的目標(biāo)是從大量的真實(shí)世界病例數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)重要特征的相關(guān)關(guān)系。自變量和協(xié)變量可包括：（1）患者基本信息及生理狀態(tài)，包括但不限于性別、年齡、煙酒史、家族史、基礎(chǔ)疾病、診斷、特殊狀態(tài)（如妊娠、某些高風(fēng)險職業(yè)等）、基因信息等。（2）對患者生理狀態(tài)的干預(yù)，包括但不限于使用藥物、手術(shù)及其他治療手段。上述因素即數(shù)據(jù)挖掘方法的輸入特征（以下統(tǒng)稱“特征”）。考慮到真實(shí)世界病例數(shù)據(jù)的局限性，應(yīng)根據(jù)研究目標(biāo)結(jié)局的時效性，選擇一次住院或多次就診可獲取的數(shù)據(jù)，用以觀察目標(biāo)結(jié)局。本文僅探討回顧性電子病歷數(shù)據(jù)的應(yīng)用，因此此處僅簡要敘述適用于回顧性電子病歷數(shù)據(jù)的、挖掘安全性結(jié)局相關(guān)影響因素的方法，并按照單特征、多特征、多特征序列分類。病例的“全周期”數(shù)據(jù)往往無法通過單個數(shù)據(jù)源獲取；如需更強(qiáng)的證據(jù)來源，應(yīng)整合涉及患者流轉(zhuǎn)的多中心數(shù)據(jù)，以完善病例全周期數(shù)據(jù)。

9.2.1 單特征對結(jié)果的影響 常用的方法是通過建立暴露-非暴露對照組（或者A、B藥物暴露對照組），對比2組的不良事件發(fā)生率，可定性判斷某個因素對結(jié)果的影響；或可建立低劑量暴露-高劑量暴露對照組，從而定量分析劑量高低對不良反應(yīng)發(fā)生率的影響。這種方法的重點(diǎn)包括建立納排標(biāo)準(zhǔn)、控制協(xié)變量、建立研究基線、選擇適宜的方法構(gòu)建回歸方程等。

9.2.2 多特征對結(jié)果的影響 多個特征對結(jié)果的影響是比較復(fù)雜的，原因分析如下：人體病理與干預(yù)是一個復(fù)雜的因果系統(tǒng)；很多關(guān)鍵事件未被記錄在真實(shí)世界數(shù)據(jù)中；無法判斷關(guān)鍵事件的實(shí)際發(fā)生時間。多特征分析常用的方法包括Logistic回歸/線性回歸（線性、定量）、決策樹（線性、定性）、支持向量機(jī)模型（非線性、定量）等[17]。通常將數(shù)據(jù)劃分為2～3個數(shù)據(jù)集，如用于發(fā)現(xiàn)因果關(guān)系的訓(xùn)練集、用于調(diào)整算法參數(shù)的驗(yàn)證集（可選）、用于檢驗(yàn)算法的測試集等。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注對特征數(shù)據(jù)的預(yù)處理。特征通常分為離散型（如性別、是否妊娠、診斷等）和連續(xù)型（如藥物攝入劑量）2種數(shù)據(jù)類型，需要將2種類型歸一化，并形成算法的輸入特征；對缺失特征應(yīng)單獨(dú)處理。

9.2.3 多特征構(gòu)成的序列對結(jié)果的影響 每個特征與結(jié)果發(fā)生的時間間隔不同，如相對發(fā)生時間更早的特征，與不良事件時間上臨近的“短期特征”應(yīng)得到更多的關(guān)注。但這并非絕對，由于人體病理和藥理的復(fù)雜性，較早的“長期特征”亦可能起到更主要的作用。研究者需要從數(shù)據(jù)中挖掘序列特征對結(jié)果的影響。

將時間線上的所有特征和結(jié)果按先后順序構(gòu)建一個序列，這個序列也是患者病程中的關(guān)鍵控制點(diǎn)。處理序列數(shù)據(jù)的常用方法是循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及長短期記憶。這些方法可用于探究序列前后特征與結(jié)果的關(guān)聯(lián)，也經(jīng)常被用于自然語言處理。由于加入了時間屬性，此方法對數(shù)據(jù)要求很高。需要注意的是，真實(shí)世界數(shù)據(jù)中特征記錄的時間不一定是特征實(shí)際發(fā)生的時間，如診斷，患者事實(shí)上已經(jīng)有該生理狀態(tài)，診斷記錄的是該狀態(tài)被發(fā)現(xiàn)的時間。

當(dāng)使用上述挖掘方法獲得的結(jié)果不佳時，原因可能有多種，如（1）樣本量不夠、不均衡或有偏差。（2）特征選擇不合理、不全面。（3）特征缺失過多，一些關(guān)鍵數(shù)據(jù)未被記錄在“真實(shí)世界數(shù)據(jù)”中，需要根據(jù)實(shí)際情況判斷原因，從而進(jìn)一步調(diào)整數(shù)據(jù)或者訓(xùn)練方法。

10 質(zhì)量控制

數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制應(yīng)建立在完善的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)質(zhì)量管理體系及完善的標(biāo)準(zhǔn)操作流程之上[9]。應(yīng)特別關(guān)注以下幾方面——（1）源數(shù)據(jù)的質(zhì)量：高質(zhì)量的研究中心可保障源數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性，減少數(shù)據(jù)本身的缺失和偏差，也可提升數(shù)據(jù)治理的效率。（2）研究方案和數(shù)據(jù)提取文檔的設(shè)計：根據(jù)數(shù)據(jù)提取文檔采集字段，需確認(rèn)關(guān)鍵字段已被收集；數(shù)據(jù)的提取由指定的專業(yè)人員按照規(guī)定的流程進(jìn)行提取，非授權(quán)人員不應(yīng)對信息系統(tǒng)有任何操作行為。（3）使用標(biāo)準(zhǔn)化字典：保證數(shù)據(jù)治理流程記錄完整、可追溯。（4）在數(shù)據(jù)核查、清洗和轉(zhuǎn)化的各步驟都應(yīng)設(shè)有檢查文檔，避免步驟缺失。

11 數(shù)據(jù)管理與儲存

開展真實(shí)世界研究應(yīng)有獨(dú)立的服務(wù)器用于處理、儲存數(shù)據(jù)。課題原始數(shù)據(jù)應(yīng)存儲在固定存儲設(shè)備中；為保障信息安全，應(yīng)進(jìn)行異地備份，或至少將原始數(shù)據(jù)存儲在2個固定存儲設(shè)備中；為滿足研究需求，應(yīng)將多中心數(shù)據(jù)集中，存儲于獨(dú)立、安全的服務(wù)器中，并應(yīng)分權(quán)限管理，具體要求如下。

11.1 數(shù)據(jù)管理要求

在處理多中心數(shù)據(jù)信息時，應(yīng)將文件存儲在指定的保密區(qū)域中，未經(jīng)管理員的許可，不得以任何手段將涉密數(shù)據(jù)信息帶出保密區(qū)域。在計算機(jī)上使用移動存儲設(shè)備必須有詳細(xì)的登記和使用記錄，包括時間戳與操作內(nèi)容等。應(yīng)對研究人員進(jìn)行Windows域權(quán)限管理，嚴(yán)格管理數(shù)據(jù)的權(quán)限訪問。存放數(shù)據(jù)信息系統(tǒng)的服務(wù)器僅通過交換機(jī)在局域網(wǎng)內(nèi)部應(yīng)用，僅允許維護(hù)和數(shù)據(jù)應(yīng)用的客戶端進(jìn)行訪問，其他電腦一律不得訪問，以確保系統(tǒng)內(nèi)數(shù)據(jù)的安全性。涉及數(shù)據(jù)儲存的軟硬件應(yīng)統(tǒng)一由數(shù)據(jù)處理部或?qū)Ｈ斯芾恚瑢τ脖P進(jìn)行定期整理，定期保存系統(tǒng)日志。路由器、交換機(jī)、數(shù)據(jù)存儲設(shè)備和數(shù)據(jù)庫服務(wù)器等關(guān)鍵設(shè)備應(yīng)放置在指定地點(diǎn)。應(yīng)對系統(tǒng)數(shù)據(jù)實(shí)施嚴(yán)格的安全與保密管理，防止系統(tǒng)數(shù)據(jù)的非法生成、變更、泄露、丟失及破壞。

11.2 數(shù)據(jù)傳輸安全

數(shù)據(jù)需通過信息通道與文件雙加密傳輸，個別情況下使用移動介質(zhì)傳輸?shù)臄?shù)據(jù)需對文件進(jìn)行加密，密鑰應(yīng)同數(shù)據(jù)文件分開傳送。經(jīng)遠(yuǎn)程通信傳送的程序或數(shù)據(jù)（如電子郵件等），須經(jīng)殺毒服務(wù)器掃描確定無毒后方可使用。同時，應(yīng)對數(shù)據(jù)傳輸做好傳輸記錄，通過移動介質(zhì)完成傳輸后應(yīng)清除數(shù)據(jù)。

11.3 保存形式及存期

不同類型文檔應(yīng)以不同形式保存，數(shù)據(jù)處理與提取文檔、涉及數(shù)據(jù)的相關(guān)文件電子版應(yīng)永久保存，紙質(zhì)版應(yīng)保存5～10年。

12 結(jié)論

既有的真實(shí)世界研究指南和規(guī)范多基于前瞻性研究設(shè)計，而針對多中心回顧性研究的指導(dǎo)尚不全面。本研究補(bǔ)充了利用多中心回顧性電子病歷數(shù)據(jù)開展真實(shí)世界研究時，現(xiàn)有指南和規(guī)范的流程框架在數(shù)據(jù)提取、治理與分析等關(guān)鍵步驟中所缺失的技術(shù)指導(dǎo)，同時針對已有流程框架的實(shí)施細(xì)節(jié)進(jìn)行描述。研究方案的設(shè)計應(yīng)針對回顧性數(shù)據(jù)的特點(diǎn)，針對目標(biāo)結(jié)局選擇納入分析的字段；同時應(yīng)注意該字段是否可在回顧性數(shù)據(jù)中獲取，對于無法直接獲取的關(guān)鍵字段，應(yīng)在研究設(shè)計階段考慮補(bǔ)充獲取的辦法或使用替代終點(diǎn)。數(shù)據(jù)提取應(yīng)建立在醫(yī)療人員與數(shù)據(jù)治理人員的充分溝通和對各中心字段的理解之上，確保表間、中心間字段可鏈接，并在數(shù)據(jù)完整的基礎(chǔ)上，注重保障多中心間數(shù)據(jù)字段意義的一致性。對數(shù)據(jù)的處理應(yīng)充分利用標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)字段庫，并結(jié)合臨床實(shí)際情況，任何操作均應(yīng)記錄備案，保障數(shù)據(jù)治理可溯源。多中心回顧性真實(shí)世界數(shù)據(jù)多源異構(gòu)性高，應(yīng)結(jié)合研究目的，注重積累不同治療領(lǐng)域的數(shù)據(jù)治理要點(diǎn)，構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)字段庫，以充分發(fā)揮真實(shí)世界數(shù)據(jù)的研究價值。