替加環素致低纖維蛋白原血癥的危險因素的系統評價Δ

郝玉佩，孫晶，周春華，王玲嬌，王婧，劉琰，于靜#（.河北醫科大學第一醫院臨床藥學部，石家莊 05003；.河北醫科大學藥學院，石家莊 05003）

替加環素（tigecycline）作為米諾環素的半合成衍生物，是一種新型的甘氨酰環素類抗生素，其結構的改變使其不僅保持了對嚴重的革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌和厭氧菌的抗菌活性，還使其免受常見四環素類藥物耐藥機制（外排泵和核糖體保護）的影響[1]。替加環素自2005年被美國FDA批準上市以來，基于其廣泛的抗菌作用，已逐漸被批準用于治療成人復雜性皮膚及其軟組織感染、成人復雜性腹腔內感染及社區獲得性細菌性肺炎[2]。替加環素最常見的不良反應包括胃腸道疾病、胰腺炎和肝功能異常等[3―4]。另外，替加環素說明書也指出其對部分凝血指標，如國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、血小板、活化部分凝血活酶時間（activated parti al thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）有影響，但尚未記載對纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）的影響風險[5]。近年來，國內外關于替加環素致FIB降低的報道逐漸增多，但大多為個案報道或回顧性的小樣本的危險因素研究，尚缺乏關于替加環素致低FIB血癥危險因素的系統分析。因此，本研究對近年來國內外發表的替加環素低FIB血癥危險因素的相關研究文獻進行Meta分析，探討替加環素致低FIB血癥的相關因素，以期為臨床預防替加環素致低FIB血癥這一不良反應提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 本研究納入病例對照研究或隊列研究，語種不限。

1.1.2 研究對象 本研究的研究對象為各醫療機構使用替加環素治療的患者，依據替加環素治療過程中是否出現低FIB血癥，將其分為試驗組和對照組。

1.1.3 暴露因素 納入研究中危險因素的定義基本相似，且納入文獻至少包含1個危險因素。本文主要考察的危險因素包括年齡、基線FIB水平、是否存在腹腔感染以及替加環素的給藥劑量、用藥時間等。

1.1.4 結局指標 原始數據提供比值比（odds ratio，OR）值和95%置信區間（confidence interval，CI）或通過數據可計算出OR值和95%CI。

1.2 排除標準

本研究的排除標準包括：（1）重復發表的文獻；（2）缺乏明確診斷標準的文獻；（3）無法提取有效數據的文獻；（4）無法獲取原文的文獻。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索英文數據庫（PubMed、Cochrane Li‐brary、Embase、Web of Science）、中文數據庫（中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普網和中國生物醫學文獻數據庫）中有關替加環素致低FIB血癥危險因素的文獻，檢索時限為各數據庫建庫起至2022年2月5日，同時補充搜索未公開發表的臨床試驗數據。對符合納入標準的文獻采用卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）進行質量評價并進行數據提取，并對與之相關的綜述、參考文獻進行手工檢索，以期發現可能符合納入標準的研究。本研究已經在PROSPERO注冊，注冊號為CRD42022309097，具體檢索策略參見PROSPERO網站（網址www.crd.york.ac.uk/prospero）。

1.4 文獻篩選、數據提取及質量評價

由2位獨立研究者嚴格按照文獻的納入與排除標準篩選文獻，提取有效數據，如作者信息、發表年限、研究類型、分組信息、診斷標準、危險因素相關數據等，并交叉核對。如遇分歧，可與第3位研究者進行商議。然后由2名評價者參照NOS量表對符合納入與排除標準的研究進行質量評價，NOS＜3分將被作為低質量研究而排除在外。

1.5 數據處理

應用RevMan 5.3軟件對符合納排標準的研究進行Meta分析。采用q檢驗及I2檢驗研究各研究間的異質性及其大小。當P＞0.1且I2＜50%時，提示各研究間無統計學異質性，可采用固定效應模型分析；反之，則提示有統計學異質性，需采用隨機效應模型分析。同時對納入文獻進行敏感性分析來探究其異質性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初檢共得到相關文獻52篇，經閱讀題目、摘要和通讀全文，剔除重復文獻（n＝28）、與主題不相關的文獻（n＝5）、非病例對照或隊列研究的文獻（n＝6）、無法提取有效數據的文獻（n＝1）、試驗分組不符合標準的文獻（n＝4）后，最終入選8篇文獻[6―13]。包括中英文文獻各4篇，均為病例對照研究，發表時間在2017－2021年，共計1 374例患者，其中試驗組、對照組分別有706、668例。納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.2 納入研究質量評價結果

利用NOS對8篇納入的文獻進行質量評價。結果顯示，6篇[6―9，12―13]為7分，2篇[10―11]為6分，均為高質量文獻，詳見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 用藥時間對替加環素致低FIB血癥的影響 用藥時間對替加環素致低FIB血癥的影響方面，共納入5項研究[6，8―9，11―12]，各研究間存在統計學異質性（P＝0.01，I2＝70%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，用藥時間在2組間的差異有統計學意義[OR＝1.10，95%CI（1.00，1.22），P＝0.04]，表明用藥時間長的患者發生替加環素致低FIB血癥的風險高于用藥時間短的患者，詳見圖1。

圖1 用藥時間對替加環素致低FIB血癥影響的Meta分析森林圖

2.3.2 腹腔感染對替加環素致低FIB血癥的影響 腹腔感染對替加環素致低FIB血癥的影響方面，共納入3項研究[6，9，11]，各研究間存在統計學異質性（P＜0.000 01，I2＝93%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，腹腔感染在2組間的差異無統計學意義[OR＝4.35，95%CI（0.75，25.18），P＝0.10]，詳見圖2。

圖2 腹腔感染對替加環素致低FIB血癥影響的Meta分析森林圖

2.3.3 單次給藥劑量與替加環素致低FIB血癥的關系 單次給藥劑量對替加環素致低FIB血癥的影響方面，共納入3項研究[7，10―11]，各研究間無統計學異質性（P＝0.34，I2＝7%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，單次給藥劑量在2組間差異有統計學意義[OR＝2.87，95%CI（2.04，4.02），P＜0.000 01]，表明單次給藥劑量大的患者發生替加環素致低FIB血癥的風險高于單次給藥劑量小的患者，詳見圖3。

圖3 單次給藥劑量對替加環素致低FIB血癥影響的Meta分析森林圖

2.3.4 年齡對替加環素致低FIB血癥的影響 年齡對替加環素致低FIB血癥的影響方面，共納入2項研究[8，12]，各研究間無統計學異質性（P＝0.80，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，年齡在2組間的差異有統計學意義[OR＝1.04，95%CI（1.02，1.06），P＝0.000 5]，表明高齡患者發生替加環素致低FIB血癥的風險高于年齡較小的患者，詳見圖4。

圖4 年齡對替加環素致低FIB血癥影響的Meta分析森林圖

2.3.5 基線FIB水平對替加環素致低FIB血癥的影響基線FIB水平對替加環素致低FIB血癥的影響方面，共納入2項研究[11―12]，各研究間無統計學異質性（P＝0.64，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，基線FIB水平在2組間差異有統計學意義[OR＝0.54，95%CI（0.42，0.69），P＜0.000 01]，表明基線FIB水平越低的患者發生替加環素致FIB水平降低的風險越高，詳見圖5。

圖5 基線FIB水平對替加環素致低FIB血癥影響的Meta分析森林圖

2.4 亞組分析

對用藥時間與替加環素致低FIB血癥的關系進行亞組分析。將用藥時間按是否按照二分類變量管理進行亞組分析。當用藥時間按照二分類變量管理時，各研究間無統計學異質性（P＝0.45，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，用藥時間（是否＞14 d）在2組間的差異有統計學意義[OR＝2.72，95%CI（1.34，5.53），P＝0.006]。當用藥時間未按照二分類變量管理時，各研究組間存在中度異質性（P＝0.43，I2＝66%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，2組間差異有統計學意義[OR＝1.08，95%CI（1.01，1.16），P＝0.03]。

2.5 敏感性分析

2.5.1 腹腔感染 對腹腔感染因素進行敏感性分析。結果發現，張青貴等[9]的研究是造成研究異質性的主要來源，剔除該研究之后再次進行Meta分析。結果發現，各研究間無統計學異質性（P＝0.80，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，腹腔感染在2組間差異有統計學意義[OR＝9.43，95%CI（4.24，20.95），P＜0.000 01]，表明腹腔感染的患者發生替加環素致低FIB血癥的風險高于非腹腔感染的患者，詳見圖6。

圖6 腹腔感染對替加環素致低FIB血癥影響的敏感性分析森林圖

2.5.2 單次給藥劑量 對單次給藥劑量因素進行敏感性分析。結果顯示，分別逐一剔除單項原始研究后，各結局指標均未發生顯著變化，提示所得結果較穩健。

2.5.3 其余指標 考慮個別指標，如總劑量、原發疾病以及腎衰竭僅個別文獻報道，因此未納入此次Meta分析。其余指標納入文獻較少，無法采用剔除文獻的方式進行敏感性分析，故分別采用固定效應模型/隨機效應模型進行Meta分析。結果發現，兩模型結果基本一致，表明本研究的合并分析結果可靠，詳見表2。

表2 敏感性分析結果

3 討論

有研究指出，替加環素在治療過程中引起凝血功能障礙的發生率遠高于說明書中提到的＜2%[14]，尤其是在替加環素治療過程中出現的、頻率未知但危及生命的低FIB血癥，更容易被臨床忽視[15]。故本文分析了替加環素致低FIB血癥的危險因素，初步探究了暴露因素與替加環素致低FIB血癥的關系。

在文獻報道的替加環素致低FIB血癥的8個危險因素基礎上，本文對可納入Meta分析的5個危險因素進行了分析，結果如下：

（1）與患者本體屬性相關的危險因素有年齡[OR＝1.04，95%CI（1.02，1.06），P＝0.000 5]、基線 FIB 水平[OR＝0.54，95%CI（0.42，0.69），P＜0.000 01]。其中，年齡越大的患者發生替加環素致低FIB血癥的風險大約是年齡較小的患者的1.04倍，可能是替加環素常用于治療危及生命的多重耐藥菌感染。而隨著年齡的增大，多重耐藥菌的感染風險也隨之增大，但身體各項功能隨之降低，可能造成高齡患者在使用替加環素治療后更容易發生低FIB血癥[12]。基線FIB水平可能是替加環素致低FIB血癥的保護因素。本研究顯示，基線FIB水平越低的患者發生替加環素導低FIB血癥的風險是基線FIB水平越高的患者的54%[11―12]。其中，Hu等[11]的研究結果顯示，42名患者（共計51人）的FIB水平在停用替加環素后恢復，因此涉及低FIB血癥的病例很可能是由替加環素引起的。

（2）與感染部位相關的危險因素有腹腔感染[OR＝4.35，95%CI（0.75，25.18），P＝0.10]。推測其涉及的機制可能是與替加環素所致腸道菌群失調影響了回腸末端維生素K的合成有關，但具體機制仍有待進一步研究[16]。

（3）在替加環素用藥方面，單次給藥劑量偏高[OR＝2.87，95%CI（2.04，4.02），P＜0.000 01]、用藥時間偏長[OR＝1.10，95%CI（1.00，1.22），P＝0.04]為可能的危險因素。本研究表明，單次給藥劑量越高的患者發生替加環素致低FIB血癥的風險大約是單次給藥劑量越低的患者的2.87倍。此外，雖然目前尚無替加環素用于感染性疾病治療的療程規定，需根據患者綜合情況評估，但本研究結果顯示，低FIB血癥患者的替加環素用藥時間顯著長于非低FIB血癥患者。另外，以用藥時間是否按照二分類變量管理進行亞組分析后發現，無論用藥時間是否按照二分類變量管理，用藥時間均可能為替加環素致低FIB血癥的危險因素。因此，隨著替加環素的給藥時間的延長以及單次給藥劑量的增大，患者的FIB水平可能降低得越明顯，且目前對于增加劑量的超說明書給藥方案是否改善預后仍存在爭議[17―18]。故臨床在應用替加環素時，有效性和安全性都應該考慮在內，且在使用過程中建議嚴密監測血漿FIB水平的變化，以便及時調整用藥方案[11]。

此外，黃浩等[7]的回顧性研究發現，替加環素總劑量及單次給藥劑量均是FIB水平降低的獨立危險因素，但其余研究均未發現替加環素總劑量與FIB水平降低之間的獨立因果關系。這可能與替加環素總劑量為單次給藥劑量與FIB水平降低的中間變量，它的存在是否可獨立影響FIB水平仍需大量研究證實。孫露等[8]的回顧性研究發現，原發疾病（凝血功能異常/出血）是FIB水平降低的獨立危險因素，這與本研究所得到的基線FIB水平越低的患者（存在凝血功能異常）發生替加環素致低FIB血癥的風險是FIB水平較高患者的54%的結果是一致的。Zhang等[13]的回顧性研究發現，腎衰竭是低FIB血癥的獨立危險因素，可能因為腎功能不全時替加環素的代謝物在體內積累而引起了FIB水平降低，這與Akalay等[19]報道的替加環素用于終末期腎病患者感染時可能出現嚴重凝血障礙和低FIB血癥的結論一致。但也有研究發現，替加環素在腎功能不全患者體內的藥動學未發生明顯變化，因此不需要調整劑量，不會造成積累而引起FIB降低[20]。綜上，腎功能受損是否是替加環素致FIB血癥的獨立危險因素仍存在爭議。

本研究共納入9項病例對照研究，有一定的論證強度，提示本研究結果可在一定程度上指導臨床用藥工作，但也存在諸多局限：（1）目前由于整體文獻報道較少，部分指標所納入的文獻偏少，對結果造成一定的偏倚；（2）目前多項研究報道的其他因素，由于研究數據較少或某些其他原因如結果不完整而無法納入本次Meta分析，對本次分析的質量和研究結果產生了一定影響；（3）由于納入文獻少，無法開展發表偏倚分析、亞組分析等。

雖然本文在既往文獻研究基礎上擴大了樣本量，提高了結論的可信度，但由于上述諸多局限，也可能致偏倚的累積。此外，雖然本研究盡量排除了混雜因素的干擾，但文獻數量較少造成的偏倚仍不可避免。因此，對上述危險因素與替加環素致FIB血癥之間的關系，還需進一步擴大樣本量，尋找更高質量的研究加以佐證，以便為臨床提供更加有力的證據支持。

綜上所述，替加環素的廣譜抗菌活性使其成為多重耐藥菌治療的一個重要選擇，且在臨床上普遍存在超適應證或超劑量使用現象，使得替加環素在應用過程中更容易誘發低FIB血癥[21]。雖報道較少，但該不良反應多為嚴重不良反應且危及患者生命。因此，在替加環素的使用過程中，建議加強對于高齡、腹腔感染、單次劑量偏大、用藥時間偏長及基線FIB水平有異常的患者的監護，并根據實驗室檢查結果或臨床癥狀及時調整治療方案。