基于循證證據(jù)的睡眠障礙超說明書用藥處方前置審核Δ

馬靖，李晨（陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院藥劑科，重慶 400010）

超說明書用藥是指藥品適應(yīng)證、用法用量或給藥途徑等超出了國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書范圍[1]。超說明書用藥在臨床診療工作中十分常見，但存在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)低、不合理用藥問題突出、醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)大等問題，因此規(guī)范超說明書用藥顯得十分必要[2]。信息化建設(shè)是助力超說明書用藥規(guī)范管理的重要手段之一，藥品說明書是處方前置審核系統(tǒng)審方知識(shí)庫構(gòu)建的主要依據(jù)，藥師借助處方前置審核系統(tǒng)制定藥品審核規(guī)則并對(duì)超說明書用藥處方實(shí)施前置審核，可在醫(yī)師開具超說明書用藥處方前進(jìn)行干預(yù)，攔截不合理用藥[3]。

睡眠障礙是普通人群常見的睡眠問題，大約6%～10%的成年人患有符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的失眠癥[3]。美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)、歐洲睡眠研究學(xué)會(huì)的指南及中國成人失眠診斷與治療指南均推薦認(rèn)知行為療法（cognitive behavioral therapy for insomnia，CBT-I）作為失眠的一線治療方法，如果CBT-I無效或不能使用，則可以考慮使用鎮(zhèn)靜催眠藥幫助解決患者的失眠問題[4]。目前，僅有部分苯二氮類受體激動(dòng)劑（benzodiazepine receptor agonists，BZRAs）被批準(zhǔn)用于治療睡眠障礙，包括苯二氮類藥物（benzo‐diazepine drugs，BZDs）和非苯二氮類藥物（nonbenzo‐diazepine drugs，non-BZDs）；此外，在臨床實(shí)際診療過程中，抗抑郁藥、抗精神病藥、抗組胺藥和褪黑素等藥物也可用于治療睡眠障礙，但上述藥物的使用證據(jù)等級(jí)參差不齊，亟待規(guī)范?，F(xiàn)對(duì)我院門診患者睡眠障礙超說明書用藥情況進(jìn)行回顧性研究，并運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)，通過處方前置審核系統(tǒng)修訂并完善藥品審核規(guī)則，從而規(guī)范睡眠障礙超說明書用藥。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

通過R-base處方智動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（下稱“處方前置審核系統(tǒng)”），統(tǒng)計(jì)2021年9月1日—12月31日在我院神經(jīng)內(nèi)科門診和醫(yī)學(xué)心理科門診被診斷為睡眠障礙（包括失眠，排除診斷合并有焦慮、抑郁、精神障礙，并排除未開具鎮(zhèn)靜催眠藥以及其他藥品說明書批準(zhǔn)用于治療睡眠障礙藥物的處方）的患者的12 800張?zhí)幏剑òㄏ到y(tǒng)警示和攔截處方）。其中，警示級(jí)別處方需要申請(qǐng)藥師審核或醫(yī)師主動(dòng)修改，攔截級(jí)別處方則只能由醫(yī)師修改。

1.2 方法

1.2.1 超說明書用藥判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的最新版藥品說明書對(duì)處方前置審核系統(tǒng)藥品審核規(guī)則進(jìn)行修訂完善，主要從適應(yīng)證、給藥頻次、給藥劑量、禁忌證等方面判斷是否存在超說明書用藥[5]；對(duì)系統(tǒng)篩選出的超說明書用藥處方由人工再次進(jìn)行甄別確認(rèn)。

1.2.2 超說明書用藥合理性判斷標(biāo)準(zhǔn)及系統(tǒng)規(guī)則修改 為進(jìn)一步規(guī)范超說明書用藥管理，我院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)（以下簡(jiǎn)稱“藥事會(huì)”）以充分的循證證據(jù)為基礎(chǔ)，參考國外藥品說明書、國內(nèi)外權(quán)威學(xué)協(xié)會(huì)發(fā)布的超說明書用藥目錄、臨床診療指南、專家共識(shí)和臨床研究等資料，經(jīng)過藥劑科循證評(píng)價(jià)、合理用藥管理工作組會(huì)討論、倫理委員會(huì)討論通過后，經(jīng)藥事會(huì)備案，形成超說明書用藥備案標(biāo)準(zhǔn)（表1）。對(duì)達(dá)到證據(jù)類別Ⅰ和Ⅱ的判定為合理處方，對(duì)達(dá)到證據(jù)類別Ⅲ的由藥事會(huì)根據(jù)具體證據(jù)進(jìn)行研判。對(duì)于合理的超說明書用藥，由藥師修改藥品審核規(guī)則；對(duì)于不合理的超說明書用藥，藥師設(shè)置攔截規(guī)則并將信息反饋給臨床科室，臨床科室可修改處方或補(bǔ)充循證證據(jù)后再次申請(qǐng)修改藥品審核規(guī)則。超說明書用藥處理流程見圖1。

表1 我院超說明書用藥備案標(biāo)準(zhǔn)

圖1 超說明書用藥處理流程圖

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Excel 2017軟件錄入數(shù)據(jù)并進(jìn)行排序、篩選及統(tǒng)計(jì)分析。采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 我院睡眠障礙處方超說明書用藥總體情況

我院用于治療睡眠障礙的藥品主要有2類：一類是藥品說明書批準(zhǔn)用于治療睡眠障礙的BZRAs，包括艾司唑侖、阿普唑侖、地西泮、右佐匹克隆和唑吡坦，該類藥物的使用占比在70%左右；另一類則是藥品說明書未批準(zhǔn)的但具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥和抗精神病藥，包括曲唑酮、喹硫平等。分析表明，在納入分析的12 800張?zhí)幏街?，超說明書用藥處方有4 726張（36.92%），其中以超適應(yīng)證用藥（23.71%）和超給藥頻次用藥（12.17%）為主，超劑量用藥（0.84%）和超禁忌證用藥（0.20%）情況也偶有發(fā)生；超劑量用藥主要為超過藥品說明書和指南推薦的常規(guī)劑量；超禁忌證用藥大多無臨床意義，如呼吸功能不全或重癥肌無力不是使用鎮(zhèn)靜催眠藥的絕對(duì)禁忌。

2.2 超適應(yīng)證用藥分析及處理結(jié)果

2.2.1 超適應(yīng)證用藥情況 我院超適應(yīng)證用于睡眠障礙的藥品共涉及6種，以抗抑郁藥（曲唑酮、米氮平、氟哌噻噸美利曲辛）和抗精神病藥（喹硫平、奧氮平、氯硝西泮）為主，其中抗抑郁藥占41.68%，抗精神病藥占58.32%。修訂前處方張數(shù)指未修改處方前置審核系統(tǒng)藥品審核規(guī)則前超適應(yīng)證用藥的處方數(shù)，修訂后處方張數(shù)指修改審核規(guī)則后判定為超適應(yīng)證用藥的處方張數(shù)。在納入分析的12 800張?zhí)幏街?，以我院超說明書用藥備案標(biāo)準(zhǔn)對(duì)超適應(yīng)證用藥處方的合理性進(jìn)行判斷，結(jié)果我院超適應(yīng)證不合理用藥率從規(guī)則修訂前的23.71%下降到修訂后的12.48%（χ2＝544.20，P＜0.001）。各藥品超適應(yīng)證用藥情況及規(guī)則修訂前后數(shù)據(jù)比較見表2。

表2 審方規(guī)則修訂前后超適應(yīng)證用藥不合理處方比較

2.2.2 超適應(yīng)證用藥循證證據(jù)檢索結(jié)果 通過查詢治療睡眠障礙相關(guān)的國內(nèi)外最新指南、診療規(guī)范、專家共識(shí)、權(quán)威文獻(xiàn)及國外藥品說明書等證據(jù)信息，以循證醫(yī)學(xué)思維分析證據(jù)來源、證據(jù)級(jí)別及證據(jù)強(qiáng)度，對(duì)治療睡眠障礙的超適應(yīng)證藥品進(jìn)行總結(jié)及評(píng)價(jià)，結(jié)果見表3。

表3 超適應(yīng)證用藥循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.3 超適應(yīng)證審方規(guī)則修訂結(jié)果 根據(jù)我院超說明書用藥備案標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)藥事會(huì)審核通過后，鹽酸曲唑酮片、米氮平片和氯硝西泮片用于治療睡眠障礙證據(jù)等級(jí)達(dá)到超說明書用藥備案標(biāo)準(zhǔn)，將其處方判定為合理處方；氟哌噻噸美利曲辛片、富馬酸喹硫平片和奧氮平片用于治療睡眠障礙證據(jù)等級(jí)較低，未達(dá)到醫(yī)院超說明書用藥備案標(biāo)準(zhǔn)，將其處方判定為不合理處方，具體規(guī)則設(shè)置見表4。

表4 治療睡眠障礙藥品超說明書用藥審方系統(tǒng)規(guī)則設(shè)置

2.3 超給藥頻次用藥分析及處理結(jié)果

2.3.1 超給藥頻次用藥情況 在納入分析的12 800張?zhí)幏街?，超給藥頻次的藥品主要為BZRAs，共1 558張（占12.17%）。在傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜催眠藥BZDs中，艾司唑侖片、阿普唑侖片和氯硝西泮片超給藥頻次用藥的處方分別有462、438、259張，分別占總處方的3.61%、3.42%、2.02%；在新型的鎮(zhèn)靜催眠藥non-BZDs中，酒石酸唑吡坦片和右佐匹克隆片超給藥頻次用藥的處方分別有223、176張，分別占總處方的1.74%、1.38%。傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜催眠藥在治療焦慮抑郁、驚厥緊張等疾病時(shí)“給藥頻次≥每日2次”屬于合理用藥，因此該類藥物超給藥頻次用藥的處方占比較高可能與診斷不全有關(guān)；而新型的鎮(zhèn)靜催眠藥藥品說明書推薦僅用于治療睡眠障礙，且給藥頻次為每天1次，錯(cuò)誤地處方為每日2次時(shí)則屬于不合理用藥。

2.3.2 超給藥頻次用藥審方規(guī)則修訂結(jié)果 我院門診睡眠障礙患者超給藥頻次使用主要為BZRAs，藥品說明書及指南均推薦該類藥物用于治療睡眠障礙時(shí)應(yīng)睡前口服，即每天給藥1次，而我院共有1 558張治療睡眠障礙處方的給藥頻次在每天2次及以上，因此均被判定為不合理處方。通過處方前置審核系統(tǒng)對(duì)該類藥品的給藥頻次進(jìn)行限制，對(duì)僅診斷為睡眠障礙且給藥頻次≥每天2次的處方進(jìn)行攔截，然后由醫(yī)師修改給藥頻次，再經(jīng)系統(tǒng)審核合理后方能保存，具體規(guī)則設(shè)置見表5。

表5 BZRAs適應(yīng)證及給藥頻次審方系統(tǒng)規(guī)則設(shè)置

2.4 超劑量用藥分析及處理結(jié)果

2.4.1 超劑量用藥情況 在納入分析的12 800張?zhí)幏街?，超劑量用藥處方?08張（占0.84%），主要為部分BZRAs類藥物的給藥劑量超過藥品說明書和指南推薦，其中艾司唑侖片和阿普唑侖片超劑量用藥處方分別有53、32張，分別占超劑量用藥處方的49.07%、29.63%；酒石酸唑吡坦片和右佐匹克隆片超劑量用藥處方分別有9、14張，占超劑量用藥處方的比例較低。

2.4.2 超劑量用藥審方規(guī)則修訂結(jié)果 睡眠障礙治療用藥劑量應(yīng)遵循個(gè)體化原則，從小劑量開始給藥，若藥品說明書或指南推薦的劑量無效，則應(yīng)更換為其他藥物[6]。增加劑量不僅不能增加療效反而會(huì)使不良反應(yīng)發(fā)生率增加，因此超劑量用藥大多屬于不合理用藥。我院通過處方前置審核系統(tǒng)對(duì)BZRAs的單次給藥劑量進(jìn)行限制，具體規(guī)則設(shè)置見表6。

表6 BZRAs的劑量審方規(guī)則設(shè)置

3 討論

處方前置審核已將審核關(guān)口前移至醫(yī)師處方生成前，但如何更科學(xué)、合理、有效地審核超說明書用藥仍然是處方前置審核的難點(diǎn)之一。審核結(jié)果的科學(xué)性和準(zhǔn)確性在很大程度上取決于超說明書用藥的合理性判斷、信息化系統(tǒng)的充分利用、審方規(guī)則的精細(xì)化設(shè)置等方面?，F(xiàn)對(duì)我院睡眠障礙超說明書用藥情況進(jìn)行簡(jiǎn)單分析，以期能更好地規(guī)范超說明書用藥，提高患者用藥的有效性和安全性。

3.1 我院睡眠障礙超說明書用藥合理性分析

3.1.1 各藥品超適應(yīng)證用藥原因分析 在抗抑郁藥中，鹽酸曲唑酮片治療睡眠障礙的使用比例最高，可能與該藥用于睡眠障礙的參考文獻(xiàn)多、循證證據(jù)等級(jí)高有關(guān)[13―14]；米氮平片用于治療睡眠障礙的循證證據(jù)等級(jí)較高，且該藥在我院超適應(yīng)證用藥的處方占比較低，可能與多數(shù)文獻(xiàn)推薦該藥與其他鎮(zhèn)靜催眠藥或抗抑郁藥聯(lián)用治療睡眠障礙[15―16]、藥品價(jià)格高、醫(yī)師用藥習(xí)慣等因素有關(guān)；氟哌噻噸美利曲辛片超適應(yīng)證治療睡眠障礙的處方占比也較高，但經(jīng)查詢文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，該藥多用于焦慮、抑郁或嚴(yán)重疾病伴睡眠障礙，僅用于單純非器質(zhì)性睡眠障礙的證據(jù)不足，出現(xiàn)此類超適應(yīng)證用藥情況可能與醫(yī)師診斷書寫不全有關(guān)。在抗精神病藥中，氯硝西泮片用于治療睡眠障礙的處方占比最高，這與其屬于BZRAs類藥物和循證證據(jù)等級(jí)較高有關(guān)；富馬酸喹硫平片和奧氮平片用于治療睡眠障礙的處方占比次之，兩藥同為多巴胺和5-羥色胺2受體拮抗劑，臨床主要用于精神障礙合并有睡眠障礙的患者[17―18]，不推薦常規(guī)用于單純睡眠障礙的患者。通過檢索超適應(yīng)證用藥文獻(xiàn)證據(jù)發(fā)現(xiàn)，我院部分睡眠障礙門診患者超適應(yīng)證使用抗抑郁藥和抗精神病藥的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)較高，具有一定的合理性。

3.1.2 BZRAs類藥物的不良反應(yīng) 藥品說明書的滯后性是導(dǎo)致超說明書用藥的直接原因之一。超說明書用藥普遍存在且不可避免，尤其是睡眠障礙這類復(fù)雜疾病，超說明書用藥現(xiàn)象更加普遍。洪素等[19]的研究表明，某三級(jí)甲等綜合醫(yī)院精神科住院患者非器質(zhì)性睡眠障礙超說明書用藥比例為70.1%，其中超適應(yīng)證用藥占68.4%。針對(duì)睡眠障礙超適應(yīng)證用藥情況較普遍的現(xiàn)象，我院藥師對(duì)神經(jīng)內(nèi)科、醫(yī)學(xué)心理科開具該類藥品較多的醫(yī)生進(jìn)行走訪了解后發(fā)現(xiàn)，近95%的醫(yī)生反饋許多存在睡眠障礙的患者需要長期服用BZRAs來改善睡眠，但該類藥物長期使用的副作用大。研究指出，長期服用BZRAs藥物會(huì)造成患者嗜睡、成癮、記憶障礙、駕駛障礙，增加癌癥患病率，還可能與癡呆、嚴(yán)重?fù)p傷和骨折等罕見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)相關(guān)[20]。而抗抑郁藥及抗精神病藥大多具有鎮(zhèn)靜催眠作用，如曲唑酮為5-羥色胺受體拮抗劑，具有中樞鎮(zhèn)靜作用；米氮平、喹硫平和奧氮平對(duì)組胺H1受體有明顯的拮抗作用，具有鎮(zhèn)靜活性，長期服用的成癮性風(fēng)險(xiǎn)較低，也較少產(chǎn)生跌倒、宿醉等不良反應(yīng)，是目前治療睡眠障礙最常見的超說明書用藥選擇[18]。

3.2 處方前置審核系統(tǒng)助力合理用藥

采用信息化技術(shù)對(duì)處方前置審核系統(tǒng)藥品審核規(guī)則進(jìn)行修訂優(yōu)化有如下優(yōu)勢(shì)：一方面，該系統(tǒng)可在醫(yī)生開具處方后及時(shí)對(duì)其合理性、規(guī)范性進(jìn)行審核，將不合理處方信息反饋給醫(yī)生，協(xié)助醫(yī)生合理進(jìn)行超說明書用藥；另一方面，該系統(tǒng)可輔助審方藥師對(duì)問題處方進(jìn)行審核判斷，提高處方審核效率。我院處方前置審核系統(tǒng)在超說明書用藥中的干預(yù)作用明顯，當(dāng)診斷為睡眠障礙并開具經(jīng)醫(yī)院備案通過的超說明書用藥處方時(shí)，系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)審核通過，并提示醫(yī)生該藥用于睡眠障礙為超說明書用藥，提醒其與患者簽署知情同意書。對(duì)不合理的超說明書用藥處方則被處方前置審核系統(tǒng)攔截，使該類處方在保存繳費(fèi)之前被及時(shí)干預(yù)，從而確保患者安全、合理用藥。

3.3 藥師在完善審方系統(tǒng)精細(xì)化規(guī)則設(shè)置中的作用

我院藥師對(duì)處方前置審核系統(tǒng)中心藥品審核規(guī)則進(jìn)行精細(xì)化設(shè)置后，我院睡眠障礙合理用藥得到較明顯改善。但由于處方前置審核系統(tǒng)審核規(guī)則設(shè)置的局限性，在規(guī)則設(shè)置后，藥師通過處方前置審核系統(tǒng)調(diào)取2022年1月1日至2月28日BZRAs、鎮(zhèn)靜類抗抑郁藥和抗精神病藥使用情況發(fā)現(xiàn)，當(dāng)診斷為非器質(zhì)性睡眠障礙、非器質(zhì)性睡眠-覺醒節(jié)律障礙、睡眠-覺醒節(jié)律障礙、睡眠時(shí)相前移/后移綜合征時(shí)，開具該類藥品處方仍會(huì)被系統(tǒng)審核并提示為不合理處方。然而，經(jīng)藥師查閱資料后發(fā)現(xiàn)，上述診斷也屬于睡眠障礙，使用該類藥品為合理用藥，因此藥師需要對(duì)規(guī)則進(jìn)行持續(xù)修訂，將上述診斷補(bǔ)充至審方規(guī)則中。針對(duì)審方規(guī)則可能存在不完善的問題，藥師可以參考國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行持續(xù)優(yōu)化和補(bǔ)充，從而使規(guī)則設(shè)置更貼近臨床實(shí)際，減少假陽性不合理處方的出現(xiàn)。

綜上所述，處方前置審核系統(tǒng)的開發(fā)應(yīng)用從用藥合理性的判斷、規(guī)則的制定到臨床的運(yùn)用是一個(gè)漫長的過程，藥師對(duì)最新指南和治療方法的掌握是及時(shí)修改并制定相應(yīng)藥品使用規(guī)則的關(guān)鍵。因此，要借助處方前置審核系統(tǒng)規(guī)范超說明書藥品的合理使用，首先需要醫(yī)院建立超說明用藥管理制度，形成備案標(biāo)準(zhǔn)，其次藥師應(yīng)嚴(yán)格按照備案標(biāo)準(zhǔn)查找循證證據(jù)，最后經(jīng)藥事會(huì)審核通過并設(shè)置相應(yīng)藥品審核規(guī)則。睡眠障礙超說明書用藥只是我院諸多超說明書用藥的代表之一，通過處方前置審核系統(tǒng)規(guī)范睡眠障礙超說明書用藥可為規(guī)范我院其他疾病超說明書用藥提供參考。