口服JAK抑制劑治療斑禿有效性和安全性的Meta分析Δ

楊勇杰，張綺雯，魯憬莉，喬高星，劉克鋒，周奇，楊楠，康建，張曉堅#（1.鄭州大學第一附屬醫院藥學部，鄭州 450052；2.河南省藥品臨床綜合評價中心，鄭州 450052；.蘭州大學基礎醫學院循證醫學中心，蘭州 70099）

斑禿（alopecia areata）是皮膚科常見且復雜的自身免疫性疾病，臨床表現為突發的非瘢痕性斑狀脫發，并可累及全身任何部位毛發[1]。輕癥患者大部分可自愈，約半數患者反復發作，大約5%的患者可進展成全禿和普禿[2]。這種疾病會給患者的心理和生活帶來嚴重困擾。流行病學研究顯示，2009年我國斑禿的患病率為0.27%[3]；國外研究顯示，斑禿的終生患病率約為2%[4]。斑禿的病因尚不明確，目前公認的機制主要為患者生長期毛囊的免疫豁免受到破壞，T淋巴細胞被激活，大量炎癥因子作用于毛囊，引起毛囊細胞損傷，并導致毛囊周期改變，使毛發生長提早進入休止期[5]。近年來，有研究發現，Janus激酶（Janus kinase，JAK）-信號轉導及轉錄激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）信號通路是斑禿發病的主要驅動因素[6]。該通路信號轉導可影響毛囊周期，使毛發在生長期受到抑制[7]。

JAK抑制劑（Janus kinase inhibitors）是一類小分子化合物，可阻斷JAK-STAT信號通路中的1種或多種細胞內酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2，TYK2），從而阻斷多種細胞因子和炎癥途徑，誘導免疫抑制[8]。JAK抑制劑可阻斷T淋巴細胞介導的毛囊免疫反應，通過刺激毛囊干細胞增殖和誘導血管生成來促進毛發生長，這一過程發生在毛發的生長期[9]?，F在已有許多關于JAK抑制劑治療斑禿的臨床研究，涉及的藥物包括托法替尼（tofacitinib）、魯索替尼（ruxolitinib）、巴瑞替尼（baricitinib），大多數采用口服的給藥方式。這些臨床研究主要為小樣本病例報告或病例系列研究[9―10]，但近期有多項隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）完成并發布結果[11―14]。雖然這些RCT結果表明，口服JAK抑制劑對斑禿有良好的療效，但其安全性仍不明確，加之目前尚無研究對這些新證據進行系統總結，因此，全面評價口服JAK抑制劑治療斑禿的有效性和安全性顯得尤為重要。本研究采用Meta分析的方法，對口服JAK抑制劑治療斑禿的有效性和安全性進行系統評價，為該類藥物在斑禿治療中的應用提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 本研究納入國內外公開發表的RCT，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 本研究納入確診為斑禿的患者[脫發嚴重程度評分工具（the Severity Alopecia Tool，SALT）評分≥50分[15]]；患者年齡、性別不限。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予口服JAK抑制劑，療程與劑量不限；對照組患者給予安慰劑。

1.1.4 結局指標 本研究的主要結局指標包括：第24、36周頭發再生長情況和眉毛/睫毛再生長情況；本研究的次要結局指標包括：第24周SALT評分降低值（ΔSALT-24w）、第 36周 SALT評分降低值（ΔSALT-36w）、第24周焦慮抑郁情況、第36周焦慮抑郁情況、總不良反應發生率、痤瘡發生率、尿道感染發生率、低密度脂蛋白升高發生率、上呼吸道感染發生率、頭疼發生率、鼻咽炎發生率、磷酸肌酶升高發生率。

第24周頭發再生長情況包括：第24周SALT評分≤10分（SALT10-24w）、≤20分（SALT20-24w）、≤50分（SALT50-24w）、≤75分（SALT75-24w）、≤90分（SALT90-24w）、≤100分（SALT100-24w）的患者比例；第36周頭發再生長情況包括：第36周SALT評分≤10分（SALT10-36w）、≤20分（SALT20-36w）、≤50分（SALT50-36w）、≤75分（SALT75-36w）、≤90分（SALT90-36w）、≤100分（SALT100-36w）的患者比例。第24周眉毛/睫毛再生長情況包括：第24周眉毛（EB-24w）、睫毛（EL-24w）基本再生率；第36周眉毛/睫毛再生長情況包括：第36周眉毛（EB-36w）、睫毛（EL-36w）基本再生率。第24周焦慮抑郁情況包括：第24周醫院焦慮抑郁量表-焦慮（Hospital Anxiety and Depression Scale-Anxiety，HADS-A）評分降低值（ΔHADS-A-24w）、醫院焦慮抑郁量表-抑郁（Hospital Anxiety and Depres‐sion Scale-Depression，HADS-D）評分降低值（ΔHADSD-24w）；第36周焦慮抑郁情況包括：第36周HADS-A評分降低值（ΔHADS-A-36w）、HADS-D評分降低值（ΔHADS-D-36w）。

1.1.5 排除標準 本研究的排除標準包括：（1）非中英文文獻；（2）會議文章，或僅有摘要、無法獲得全文的文獻；（3）重復的研究及報道；（4）非口服給藥的JAK抑制劑的研究。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方數據庫和中國生物醫學文獻服務系統，搜集口服JAK抑制劑用于治療斑禿的RCT，檢索時限均為建庫至2022年3月29日。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行。同時，檢索臨床試驗注冊平臺，并對納入文獻的參考文獻進行手工檢索，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：“JAK抑制劑”“酪氨酸激酶抑制劑”“巴瑞替尼”“托法替尼”“蘆可替尼”“魯索替尼”“斑禿”；英文檢索詞包括：“Janus kinase inhibitors”“JAK inhibitor”“tofacitinib”“baracitinib”“rux‐olitinib（CTP-543）”“ritlecitinib（PF-06700841）”“brepoci‐tinib（PF-06700841）”“alopecia areata”等。以PubMed為例，其具體檢索策略見表1。

表1 PubMed檢索策略

1.3 文獻篩選和資料提取

依據納入與排除標準，由2位評價者獨立閱讀所獲文獻的題目和摘要，排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文以確定是否納入，有不同意見時通過討論或與第三方協商解決。對于納入的研究，由2位研究者獨立進行提取數據、交叉核對，如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：（1）納入研究的基本信息（第一作者、發表年份、臨床試驗注冊號、研究國家、隨訪時間、干預措施及樣本量等）；（2）研究對象的基線特征；（3）所關注的結局指標。

1.4 文獻質量評價

由2位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具對納入的RCT進行質量評價，包括隨機方法、分配隱藏、盲法實施、數據完整性、報告偏倚和其他偏倚，每個方面均分為高偏倚風險、低偏倚風險和不清楚[16]。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.4軟件進行統計分析。計數資料采用風險比（RR）、計量資料采用均數差（MD）為效應量，各效應量均提供其95%置信區間（CI）。采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗（檢驗水準α＝0.1），同時結合I2檢驗定量判斷異質性大小，I2＞50%表示研究間異質性較大。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準α＝0.05。采用倒漏斗圖進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻檢索流程與結果

初檢共獲得相關文獻831篇，補充檢索獲得1篇，文獻去重后剩余530篇；經閱讀題目及摘要初篩后納入16篇；進一步閱讀全文，排除非RCT、會議論文和無相關結局指標的文獻后，最終納入4篇文獻，包含5項RCT[11―14]（文獻[14]涉及2項RCT），共計2 170例患者，其中試驗組1 619例、對照組551例。納入的研究均來自美國；2項RCT的隨訪時間為24周[11―12]，3項RCT的隨訪時間為36周[13―14]。納入研究的基本特征見表2。

表2 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的質量評價結果

納入研究的質量評價結果詳見圖1和圖2。1項RCT采用交互式響應系統進行隨機分組[12]，2項RCT采用計算機隨機數字發生器進行隨機分組[14]，2項RCT未報告隨機分組方法[11，13]；4 項RCT 為雙盲試驗[12―14]，1項為四盲試驗[11]；3項RCT采用中心隨機法實現分配隱藏[12，14]，2項未報道分配隱藏方案[11，13]；所有研究的數據報告均完整，沒有選擇性報道結果，但均不清楚是否存在其他偏倚。

圖1 納入RCT的偏倚風險條形圖

圖2 納入RCT的偏倚風險總圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 主要結局指標 （1）第24周頭發再生長情況：按照文獻[17]以SALT20-24w的患者比例作為反映第24周頭發再生長情況的主要指標，共納入 4 項 RCT[11，13―14]。各研究間無統計學異質性（I2＝34%，P＝0.21），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組SALT20-24w的患者比例更高[RR＝6.10，95%CI（3.86，9.63），P＜0.000 01]（圖3A，圖中部分研究對應多種藥物或有剔除，故例數與表2不一致，下同）。其余反映第24周頭發再生長情況的指標見表3，結果均表明試驗組患者的各項指標均顯著優于對照組（P＜0.05）。

圖3 2組SALT評分≤20分的患者比例的Meta分析森林圖

（2）第36周頭發再生長情況：按照文獻[17]以SALT20-36w作為反映第36周頭發再生長情況的主要指標，共納入3項RCT[13―14]。各研究間無統計學異質性（I2＝0，P＝0.44），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組SALT20-36w的患者比例更高[RR＝6.59，95%CI（4.16，10.43），P＜0.000 01]（圖3B）。其余反映第36周頭發再生長情況的指標見表3，結果均表明試驗組患者的各項指標均顯著優于對照組（P＜0.05）。

表3 2組患者頭發再生長情況的Meta分析結果

（3）第24周眉毛/睫毛再生長情況：該指標共納入4項 RCT[11―12，14]。各項研究間均無統計學異質性（I2＝0，P＝0.59和I2＝0，P＝0.99），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者治療的EB-24w基本再生率[RR＝5.95，95%CI（3.65，9.68），P＜0.000 01]和EL-24w 基本再生率[RR＝4.83，95%CI（3.02，7.74），P＜0.000 01]均顯著高于對照組，詳見表4。

表4 兩組患者眉毛與睫毛再生長情況的Meta分析結果

（4）第36周眉毛/睫毛再生長情況：該指標共納入3項RCT[13―14]。各項研究間無統計學異質性（I2＝0，P＝0.86和I2＝0，P＝0.65），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者的EB-36w基本再生率[RR＝6.92，95%CI（3.71，12.89），P＜0.000 01]和 EL-36w 基本再生率[RR＝6.18，95%CI（3.21，11.88），P＜0.000 01]均顯著高于對照組，詳見表4。

2.3.2 次要結局指標 （1）SALT評分降低值：共5項RCT報道了ΔSALT-24w[11―14]。各研究間有統計學異質性（I2＝67%，P＝0.02），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者的ΔSALT-24w顯著大于對照組[RR＝25.53，95%CI（19.85，31.20），P＜0.000 01]（圖4A）。共3項RCT報道了ΔSALT-36w[13―14]。各研究間無統計學異質性（I2＝33%，P＝0.22），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者的ΔSALT-36w顯著大于對照組[RR＝28.90，95%CI（24.95，32.85），P＜0.000 01]（圖4B）。

圖4 2兩組患者SALT評分降低值的Meta分析森林圖

（2）第24周焦慮抑郁情況：共3項RCT報告了第24周焦慮抑郁情況[11，14]。各研究間均無統計學異質性（I2＝0，P＝0.54和I2＝0，P＝0.84），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者的ΔHADS-A-24w和ΔHADS-D-36w 均顯著大于對照組（P＜0.05），詳見表5。

表5 2組患者焦慮抑郁情況的Meta分析結果

（3）第36周焦慮抑郁情況：共2項RCT報告了第36周焦慮抑郁情況[14]。各研究間均無統計學異質性（I2＝0，P＝0.77和I2＝0，P＝0.56），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者的ΔHADS-A-36w和ΔHADS-D-36w均顯著大于對照組（P＜0.05），詳見表5。

（4）不良反應發生情況：共4項RCT報道了不良反應發生情況[12―14]。各研究間無統計學異質性（表6），采用固定效應模型的Meta分析結果顯示，試驗組患者的痤瘡和低密度脂蛋白升高的發生率均顯著高于對照組（P＜0.05），而兩組患者尿道感染、上呼吸道感染、頭疼、鼻咽炎、磷酸肌酶升高的發生率及總不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表6。

表6 2組患者不良反應發生情況的Meta分析結果

2.4 發表偏倚分析

以主要結局指標SALT20-24w的患者比例進行發表偏倚分析，倒漏斗圖見圖5。由圖可知，各研究散點在倒漏斗圖內對稱分布，提示本研究存在發表偏倚的可能性較小。

圖5 SALT20-24w的患者比例的倒漏斗圖分析

3 討論

斑禿典型的臨床表現為突然發生的斑狀脫發，脫發斑邊界清晰，多呈圓形或橢圓形且大小不一，主要見于頭發，也可累及眉毛及睫毛等其他體毛，患者一般無明顯自覺癥狀，大多在無意間發現。斑禿俗稱“鬼剃頭”，對患者的外在形象造成極大影響。斑禿的病情評估一般使用SALT。SALT是一種用于測量頭皮脫發量的工具，通過測量頭皮4個區域[頂部（占40%）、右側（占18%）、左側（占18%）和后部（占24%）]的脫發百分比來計算總得分。SALT總分為0～100分，0分表示沒有脫發，100分表示完全沒有頭發。SALT評分降低值可用來反映頭發的再生長情況。本研究結果顯示，第24周和第36周時，試驗組患者的ΔSALT-24w、ΔSALT-36w均顯著大于對照組，可見試驗組患者的頭發再生情況明顯好于對照組。這也與2組SALT20-24w和SALT20-36w患者比例的比較結果一致，即在第24周和第36周時，試驗組中SALT評分≤20分的患者比例均更大。此外，試驗組患者不僅頭發再生情況更好，其第24周和第36周時的眉毛/睫毛基本再生率也均顯著高于對照組。

由于外在形象的變化，斑禿患者在社會交往等方面會遇到較大的精神壓力，例如睡眠、生活質量明顯變差和廣泛性焦慮癥、抑郁情緒加重。研究表明，斑禿患者的抑郁癥發病率為8.8%，發病風險遠高于普通人群的1.3%～1.5%[18]。HADS是評估非精神病患者焦慮抑郁情況的常用工具，包括焦慮（HADS-A）和抑郁（HADSD）2個亞表，評分越高表明焦慮抑郁狀況越嚴重[19]。本研究結果顯示，第24周和第36周時，試驗組患者的HADS-A和HADS-D降低值均顯著大于對照組，說明試驗組患者的焦慮抑郁情況有明顯好轉。由此可見，伴隨著毛發的再生和患者外在形象的恢復，患者的心理問題得以改善。斑禿作為一種典型的身心疾病[20―21]，患者心理精神因素的改善也對病情的改善有著積極意義。

本研究證實JAK抑制劑對于斑禿有良好的治療作用，但由于患者需要長時間口服此類藥物以維持毛發生長，故其安全性同樣值得關注，本Meta分析發現，試驗組患者的痤瘡和低密度脂蛋白升高的發生率均顯著高于安慰劑組。JAK抑制劑常見的不良反應包括痤瘡、感染、頭痛、咽峽炎、血脂代謝異常和磷酸肌酶升高，特別是痤瘡、尿道感染和低密度脂蛋白升高的發生率顯著增加。這些不良反應可能與JAK抑制劑的免疫抑制作用有關[22]。值得注意的是，這種免疫抑制也可能會削弱干擾素及自然殺傷細胞的腫瘤監視功能，故長期服用有可能會增加腫瘤的發生風險[22]。不過對于此類藥物遠期安全性的評估，仍需要開展更多大樣本長隨訪的臨床研究進行探索。

本研究尚存在一定的不足：（1）所納入文獻數量有限，且納入研究樣本量較小，檢驗效能可能不足；（2）納入研究的文種限定為中英文，可能存在語言偏倚；（3）納入研究存在異質性，包括藥品種類和劑量不同、干預療程有差異、隨訪周期不一致、研究環境不同等，導致結果可能會存在一定的偏倚，需謹慎解讀；（4）所有納入的研究全部來自于美國，且均處于臨床試驗階段，大大限制了本研究結論的代表性。

綜上所述，當前證據顯示，口服JAK抑制劑可顯著促進斑禿患者的毛發再生長并改善其焦慮抑郁情況，痤瘡、低密度脂蛋白升高為其主要不良事件。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。