玉屏風散聯合右歸丸加減對肺腎兩虛型COPD緩解期患者的療效分析Δ

黃紆寰，胡小花，曾晶晶，洪德志，邱兵（.江西省撫州市中醫院內科，江西撫州 4400；.江西中醫藥大學附屬醫院治未病中心，南昌 0006；.江西省人民醫院心血管內科，南昌 0006）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種氣道氣流持續性受到限制的肺部疾病，且患者常伴有咳嗽、咳痰、氣喘，若不及時治療，還會導致患者肺部結構發生變化、肺功能下降，對患者生活質量造成嚴重影響[1]。COPD的發病機制與大氣污染、飲食不規律等有關，氣道出現慢性炎癥、炎癥因子大量分泌、凋亡細胞清除異常等均參與了疾病進展[2]。患者出現炎癥反應時，白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）等促炎因子水平升高，隨著病情發展可引起氣道重塑[3]。氣道重塑發生于小氣道，表現為黏液腺、細胞增生，杯狀細胞增多，上皮鱗狀細胞化生，小氣道管壁結締組織沉積，形成纖維化，進一步加重氣流受限[4]。中醫認為，宿痰阻肺是COPD的發病基礎，早期正氣充足，疾病日久不愈致肺腎虧虛，形成肺腎兩虛證型[5]。玉屏風散和右歸丸均是中醫治療虛損性疾病的代表方，緩解期是COPD治療的關鍵時期，本研究采用玉屏風散聯合右歸丸加減治療肺腎兩虛型COPD緩解期取得了較好療效，現將研究結果報道如下，以期為COPD緩解期的治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年5月至2020年1月因COPD緩解期且中醫證型屬于肺腎兩虛型于江西省撫州市中醫院（以下簡稱“我院”）就診的患者92例為研究對象，患者按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組46例。對照組中男性26例，女性20例；年齡55～74歲，平均（62.39±4.61）歲；病程1～9年，平均（3.19±0.94）年；體質量51～77 kg，平均（62.47±5.92）kg；既往發病次數0～3次，平均（1.65±0.60）次。觀察組中男性27例，女性19例；年齡56～75歲，平均（63.84±4.37）歲；病程1～8年，平均（3.36±0.87）年；體質量50～78 kg，平均（63.28±4.67）kg；既往發病次數0～3次，平均（1.85±0.47）次。2組患者性別、年齡、體質量等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審核通過，審批號：倫研批第（201801）號。

1.2 診斷標準

先對患者進行COPD診斷，確定為COPD后再對患者進行中醫證型診斷。COPD診斷標準：（1）存在輕度咳嗽、咳痰、胸悶、氣喘癥狀，但無發熱等急性感染表現；（2）呼吸音減弱，出現嚴重氣促反應；（3）白細胞、中性粒細胞正常[6]。肺腎兩虛型診斷標準：患者咳嗽、咳痰、胸悶、氣喘且活動后加重，氣短，自汗，舌淡苔薄白，脈沉細[7]。

1.3 納入標準

本研究的納入標準為：（1）符合“1.2”項下診斷標準；（2）年齡55～80歲；（3）無治療史；（4）患者及其家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標準

本研究的排除標準為：（1）COPD急性加重期；（2）妊娠期女性；（3）不能正常交流者；（4）合并支氣管哮喘、肺結核、急性支氣管炎等呼吸道疾病；（5）合并精神障礙疾病、消化道潰瘍；（6）肺功能重度損傷；（7）患者對本研究藥物過敏。

1.5 治療方法

對照組患者采用西醫治療，給予噻托溴銨粉霧劑（江蘇正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20060454），18 μg/吸，每日1劑。觀察組患者在對照組基礎上加用中藥玉屏風散湯劑聯合右歸丸加減，該聯合方由生黃芪、淮山藥各20 g，熟地黃15 g，山茱萸、炒白術、枸杞子、菟絲子、當歸、防風、丹參、桔梗各10 g，鹿角膠6 g，炙甘草3 g組成。乏力明顯者加黨參15 g；五心煩熱者加地骨皮15 g；食欲降低者加砂仁6 g；大便溏薄者加茯苓15 g。所有中藥均由我院藥房提供，使用時將一服中藥放在容器當中，用清水漂洗1遍，濾過上面塵土及雜質，再放入砂鍋，用清水泡30 min，加水沒過中藥材2 cm，武火燒開，之后改成文火煎煮，保持藥液沸騰20 min，濾出藥液。每日1劑，每劑含藥汁300 mL，上、下午各服用150 mL。2組均連續治療8周。

1.6 臨床療效評定標準

參考文獻[6]評定臨床療效。顯效：治療后咳嗽等臨床癥狀明顯改善（發作頻率減少2/3以上），肺部哮鳴音明顯改善或上述癥狀體征均消失；有效：治療后患者咳嗽等臨床癥狀（發作頻率減少2/3以上）及肺部哮鳴音改善，但仍存在；無效：治療后咳嗽等臨床癥狀（發作頻率減少不到2/3）及肺部哮鳴音未見明顯改善或病情惡化。總有效率＝（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.7 觀察指標

（1）血清炎癥因子及纖維化指標：采用酶聯免疫吸附測定法測定2組患者治療前后血清趨化因子C-X3-C基 元 配 體 1（chemokine C-X3-C motif ligand 1，CX3CL1）、轉化生長因子β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）、IL-6、基質金屬蛋白酶2（matrix metallopro‐teinase-2，MMP-2）、金屬蛋白酶組織抑制因子2（tissue inhibitor of metalloprotienase-2，TIMP-2）水平。（2）T細胞亞群：采用BriCyte E6型流式細胞儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司）測定2組患者治療前后血清CD4+、CD3+、CD4+/CD8+。（3）肺功能指標：采用Spirostik Com‐plete型肺功能儀（德國格萊特有限公司）檢測2組患者治療前后用力肺活量（forced vital capacity，FVC），并計算第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）占用力肺活量的比值（FEV1/FVC）。

1.8 不良反應

記錄2組患者胃腸道反應、皮疹、頭痛、心悸等不良反應發生情況。患者出現嚴重不良反應時及時進行藥物干預并退出研究。

1.9 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件進行數據分析。計量資料若滿足正態分布則以±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。計數資料以例數（率）表示，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率（91.30%）顯著高于對照組（71.74%）（χ2＝5.845，P＜0.05）。結果見表1。

表1 2組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 2組患者血清炎癥因子及纖維化指標比較

治療前，2 組患者血清 CX3CL1、TGF-β1、IL-6、MMP-2、TIMP-2水平差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者血清 CX3CL1、TGF-β1、IL-6、MMP-2、TIMP-2水平均顯著低于治療前（P＜0.05），且觀察組患者血清上述指標水平均顯著低于對照組（P＜0.05）。結果見表2。

表2 2組患者血清炎癥因子及纖維化指標比較（±s，n＝46）

表2 2組患者血清炎癥因子及纖維化指標比較（±s，n＝46）

a：與本組治療前比較，P＜0.05；b：與對照組治療后比較，P＜0.05

組別對照組觀察組TIMP-2/（ng/L）3.18±3.04 1.95±2.09a 3.27±3.62 1.26±0.25ab時間治療前治療后治療前治療后CX3CL1/（pg/mL）184.07±26.93 137.20±25.18a 185.43±26.40 98.02±9.63ab TGF-β1/（μg/L）37.04±4.92 28.05±3.51a 37.46±4.51 19.62±2.54ab IL-6/（pg/mL）81.03±14.07 36.08±8.47a 81.65±14.25 23.92±4.59ab MMP-2/（ng/mL）89.07±9.05 57.29±6.05a 89.48±8.79 38.06±4.01ab

2.3 2組患者T細胞亞群及肺功能指標比較

治療前，2 組患者 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、FEV1、FEV1/FVC差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、FEV1、FEV1/FVC水平均顯著高于治療前（P＜0.05），且觀察組患者上述指標水平均顯著高于對照組（P＜0.05）。結果見表3。

表3 2組患者T細胞亞群及肺功能指標比較（±s，n＝46）

表3 2組患者T細胞亞群及肺功能指標比較（±s，n＝46）

a：與本組治療前比較，P＜0.05；b：與對照組治療后比較，P＜0.05

觀察組組別對照組T細胞亞群時間治療前治療后治療前治療后FEV1/FVC 63.19±6.82 72.81±7.06a 63.43±6.47 78.15±6.05ab CD3+/%45.29±4.83 51.08±5.83a 45.83±4.61 59.35±6.81ab CD4+/%38.16±4.50 52.39±4.17a 38.41±5.14 58.06±4.38ab CD4+/CD8+1.16±0.19 1.28±0.22a 1.12±0.23 1.42±0.27ab肺功能指標FEV1/%74.16±6.18 80.16±7.35a 74.48±6.43 88.10±6.27ab

2.4 2組患者不良反應比較

2組患者不良反應均以胃腸道反應、皮疹、頭痛、心悸為主，均未發生嚴重不良反應，無退出或脫落患者。觀察組患者不良反應發生率為13.04%，對照組為10.86%，組間比較差異無統計學意義（χ2＝0.103，P＝0.748）。結果見表4。

表4 2組患者不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

COPD治療難度大，可因感染等因素導致疾病急性發作，嚴重時可危及生命，緩解期是本病治療的關鍵時期[8]。肺腎兩虛型COPD隸屬于中醫中的“肺脹”疾病范疇，痰阻氣道是COPD發病的基礎，病位在肺。肺主皮毛、司呼吸、主宣發肅降，腎主骨、主納氣，肺腎兩臟功能協調是保證COPD患者正常呼吸的基礎[9]。筆者采用玉屏風散聯合右歸丸加減治療本病取得較好療效，方中生黃芪補益肺脾；熟地黃滋補肝腎，填精，與黃芪合用肺腎同調，合為全方君藥。炒白術入脾經，具燥濕健脾之功，與黃芪合用則益氣之力增；菟絲子、枸杞子、山茱萸補益肝腎，其中山茱萸還具有固精縮尿功效；淮山藥補益脾腎，止瀉；當歸入肝經，具有養血活血、消腫止痛功效，使肝血充足則腎臟得以濡養；鹿角膠溫腎助陽，養精血，上述藥物合為臣藥。防風祛風解表，散寒止痛；桔梗宣肺解表，平喘，可促進肺宣發肅降功能恢復；氣虛日久則血行不暢，丹參可活血化瘀，清血熱，上述藥物合為佐藥。甘草調和諸藥，益氣健脾，為使藥[10―12]。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者咳嗽等癥狀均明顯改善，表明在噻托溴銨基礎上使用玉屏風散聯合右歸丸加減可使肺功能改善更顯著。

COPD為慢性炎癥性氣道疾病，即便處于穩定期，仍有多種細胞因子參與炎癥反應的發生。研究表明，IL-6由輔助型T細胞2分泌，會損傷血管內皮細胞，引起高凝狀態，且對評估嚴重感染發生有較高的應用價值[13]。IL-6還可促進IL-8等促炎因子水平升高，延遲吞噬細胞功能，抑制T細胞分化，最終引發肺血管慢性損傷，加重COPD患者病情[14]。CX3CL1參與炎癥反應，有增強介導免疫損傷、細胞黏附等作用[15]。TGF-β1參與纖維化進程，可通過TGF-β1Smad3/AP通路調節結締組織生長因子，誘導間質細胞中基質的合成，促進肺成纖維細胞增多，導致小氣道壁增厚，進而引起組織纖維化，氣道管腔擴張受限，最終引發氣道重塑[16―17]。MMPs是降解細胞外基質的必要酶之一，MMP-2屬于MMPs家族成員，參與氣道中細胞外基質（extracellular matrix，ECM）代謝。MMP-2高表達時可誘導IL-6等炎癥因子浸潤于細支氣管壁，引起ECM降解及合成失衡，導致基質沉積，從而引起氣道重塑[18]。TIMP-2可抑制MMP-2活性，是MMP-2代謝中重要的特異性抑制劑，引起彈性蛋白及膠原蛋白堆積[19]。目前研究認為MMP-2與TIMP-2的動態平衡決定著基質降解及合成，是影響COPD發展的重要因素，MMP-2/TIMP-2比值正常可有效預防纖維化，緩解氣道重塑，從而延緩病情發展[20―21]。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者血清中MMP-2、TIMP-2、CX3CL1、TGF-β1、IL-6水平顯著低于對照組，表明在噻托溴銨基礎上使用玉屏風散聯合右歸丸加減有助于減輕肺腎兩虛型COPD緩解期患者的炎癥反應，改善其氣道損傷。

細胞免疫是機體免疫功能的重要組成部分，T細胞亞群中的CD8+細胞具有抑制免疫作用，CD3+細胞含多種肽鏈，與CD4+細胞均為輔助功能細胞，CD8+及CD4+水平穩定是維持正常免疫功能的保障[22]。CD4+/CD8+比值升高提示機體免疫力降低，COPD患者氣道長期存在炎癥反應，患者免疫功能低于健康同齡人群，而免疫力降低可使感染反復發作，導致COPD急性發病，進一步加重免疫損傷[23]。COPD患者因氣道阻塞導致肺通氣減少，肺換氣效率較低，從而產生心肺功能降低、呼吸困難等癥狀。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者血清CD4+、CD3+、CD4+/CD8+、FEV1、FEV1/FVC水平顯著高于對照組，表明在噻托溴銨基礎上使用玉屏風散聯合右歸丸加減可以提高肺腎兩虛型COPD患者的免疫力和肺功能，防止病情加重。另外，本研究結果顯示，2組患者不良反應發生率無明顯差異，表明在噻托溴銨基礎上使用玉屏風散聯合右歸丸加減治療肺腎兩虛型COPD緩解期患者的安全性較好。

綜上所述，在噻托溴銨基礎上使用玉屏風散聯合右歸丸加減可減輕肺腎兩虛型COPD緩解期患者的氣道炎癥，提高其免疫力，改善其肺功能，且不良反應小。之后將基于此進行深入研究以明確玉屏風散聯合右歸丸加減治療肺腎兩虛型COPD緩解期的作用機制。