依洛尤單抗和阿利西尤單抗致神經認知不良事件的風險分析Δ

郭茜，郭慧，尹冬虹（.山西醫科大學第二醫院藥學部，太原 03000；.山西省心血管病醫院藥學部，太原 03004）

魚前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（proprotein conver‐tase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）的發現開拓了繼他汀類藥物以來心血管系統疾病治療的新時代。PCSK9主要在肝臟中表達，PCSK9與肝細胞表面的低密度脂蛋白受體（low density lipoprotein receptor，LDLR）結合，形成的復合物會內吞并促進LDLR在溶酶體降解，從而防止LDLR再循環至細胞膜，減少LDLR再利用，降低LDLR在肝細胞膜的水平，從而引起低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）消除減少[1]。2015年，歐盟和美國分別批準PCSK9抑制劑依洛尤單抗和阿利西尤單抗上市，以上2種PCSK9抑制劑在我國先后于2018年7月和2019年12月上市。

有研究表明，PCSK9抑制劑能夠降低約60%的LDL-C水平，從而顯著降低卒中、心肌梗死或冠狀動脈血運重建等心血管疾病的風險，且安全性良好[2―3]，但在免疫原性、糖尿病和神經認知不良事件方面仍存在一些安全問題，特別是與降脂治療相關的神經認知不良事件一直都存在爭議[4―5]。2014年，美國FDA要求PCSK9抑制劑生產商監測該類藥物的神經認知不良反應，并測試正在進行的臨床試驗中的少部分參與者的神經認知[6]。研究顯示，與標準治療方案相比，接受依洛尤單抗和阿利西尤單抗的患者神經認知障礙發生率更高[7―8]。部分薈萃分析結果顯示，與對照組相比，PCSK9抑制劑的使用增加了神經認知不良事件的發生率，因此支持PCSK9抑制劑“神經認知不安全”的觀點[9―10]；另有部分薈萃分析雖然得到了相反的結論，但也提出臨床研究和上市后研究應該密切監控PCSK9抑制劑的神經認知不良事件風險[11―13]。

目前臨床研究及薈萃分析中關于PCSK9抑制劑致神經認知不良事件的研究結論并不一致，因此亟待真實世界研究闡明PCSK9抑制劑與神經認知不良事件的相關性。與臨床研究及基于此的薈萃分析相比，真實世界研究可以納入復雜的、合并有多種疾病的患者；也可以設定更長的研究期限以測量干預措施的遠期效益和風險；還可涵蓋更寬泛的指標，使研究證據有更強的外推性，更具臨床實用價值[14]。本研究通過提取美國FDA不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）數據庫相關數據，采用基于自發呈報系統的信號檢測方法對依洛尤單抗和阿利西尤單抗致神經認知的不良事件報告進行分析，以評估其在真實世界應用中的相關風險，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以 OpenFDA（http：//open.fda.gov/）為檢索端口在FAERS數據庫中檢索。采用OpenVigilFDA分析工具提取數據，通過對接應用程序接口直接提取FAERS數據庫中的不良事件報告信息。該工具具有清洗重復數據和藥物映射的功能，被廣泛應用于藥物警戒研究中[15―18]。本研究以依洛尤單抗和阿利西尤單抗通用名“evo‐lucumab”“alirocumab”為檢索詞進行檢索，提取2015年7月1日至2020年9月30日2種PCSK9抑制劑致神經認知不良事件的報告。

1.2 神經認知不良事件檢索策略

以國際人用藥品注冊技術協調會《國際醫學用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，Med‐DRA）為依據，神經認知事件使用高位組語進行識別，包括癡呆和遺忘癥、譫妄（包括意識模糊）、認知和注意力障礙、思維和知覺障礙、精神障礙疾病[12]。

1.3 2種PCSK9抑制劑與神經認知不良事件的相關性分析

1.4 統計學分析

采用SPSS 23.0統計軟件進行數據處理。計數資料以率或構成比（%）表示，藥物致神經認知不良事件相關性以ROR表示。

2 結果

2.1 依洛尤單抗和阿利西尤單抗致神經認知不良事件報告的上報情況

2015年7月1日至2020年9月30日，在FAERS數據庫中共檢索到依洛尤單抗不良事件報告71 849份，其中神經認知不良事件1 425份（占1.98%，報告數≥3的有1 400例）；阿利西尤單抗不良事件報告13 171份，其中神經認知不良事件405份（占3.07%，報告數≥3的有394例）。1 425例依洛尤單抗神經認知不良事件患者，年齡以65～79歲居多（占37.47%），男性（占58.04%）多于女性（占37.54%），主要報告人為患者（占69.82%），2017－2018年收到的神經認知不良事件報告較多（占66.53%例），適應證以高脂血癥為主（占63.58%），不良事件報告為“非嚴重后果”的患者（占52.70%）略多于“嚴重后果”患者（占47.30%）。405例阿利西尤單抗神經認知不良事件患者，年齡以65～79歲居多（占30.37%），男性（占56.54%）多于女性（占36.05%），主要報告人為患者（占60.00%），2016－2019年收到的神經認知不良事件報告較多（占86.67%），適應證以高脂血癥為主（占85.68%），不良事件報告為“非嚴重后果”的患者（占64.94%）多于“嚴重后果”患者（占35.06%）。依洛尤單抗和阿利西尤單抗神經認知不良事件主要報告國家均為美國，分別占90.46%和91.36%。結果見表1。

表1 依洛尤單抗和阿利西尤單抗致神經認知不良事件報告的基本信息匯總

2.2 依洛尤單抗和阿利西尤單抗致神經認知不良事件的相關性分析

依洛尤單抗和阿利西尤單抗致神經認知不良事件的 ROR（95%CI）分別為 0.610（0.579，0.643）和 0.931（0.844，1.028），即從總體上來看，依洛尤單抗、阿利西尤單抗與神經認知不良事件無相關性。依洛尤單抗和阿利西尤單抗致神經認知不良事件報告數≥3例的高位組語ROR見表2。根據a≥3且ROR的95%CI下限＞1的設定，依洛尤單抗篩選出1個信號——記憶障礙，其ROR（95%CI）為1.466（1.361，1.580）；阿利西尤單抗篩選出3個信號——記憶障礙、健忘癥、認知障礙，其ROR（95%CI）依 次 為 1.536（1.297，1.818）、1.839（1.438，2.352）、1.449（1.053，1.994）。

表2 基于高位組語的2種PCSK9抑制劑相關神經認知不良事件信號檢測結果

3 討論

人體內約25%的膽固醇分布于大腦中，因此降脂治療很可能會影響大腦功能，甚至引起神經認知不良事件[19]。研究顯示，依洛尤單抗或阿利西尤單抗治療可使患者LDL-C水平降到非常低的程度，其中一項關于新型PCSK9抑制劑的FOURIER研究顯示治療后患者LDL-C的平均水平為30 mg/dL[2]，另一項試驗顯示治療后患者LDL-C的平均水平僅為25 mg/dL[7]，這導致人們擔憂PCSK9抑制劑可能引起神經認知障礙不良事件。膽固醇是髓磷脂的主要成分，而髓磷脂在細胞信號和血腦屏障的完整性中發揮著重要作用[20]。PCSK9蛋白是在經歷凋亡的小腦神經元中發現的，與大腦的神經元分化、凋亡和炎癥也有關系[21―22]。有研究表明，PCSK9蛋白可能與包括阿爾茨海默病在內的中樞神經系統疾病有關，但目前PCSK9蛋白對中樞神經系統膽固醇穩態或淀粉樣蛋白β聚集的影響尚不清楚[23]。

本研究通過檢索FAERS數據庫，對2種已上市的PCSK9抑制劑致神經認知不良事件進行分析，結果發現，依洛尤單抗和阿利西尤單抗所致神經認知不良事件的 ROR（95%CI）分別為 0.610（0.579，0.643）和 0.931（0.844，1.028），95%CI下限均＜1，表明2種藥物總體上均不會增加患者神經認知不良事件的風險，這與近年來已發表的Meta分析的結果一致[11―12]。但是，本研究還篩選出依洛尤單抗1個信號（記憶障礙）、阿利西尤單抗3個信號（記憶障礙、健忘癥、認知障礙），提示該類藥物在個別神經認知不良事件上可能存在風險。但此類不良事件是在美國FDA發出神經不良事件監測提示后記錄的，因此可能存在偏倚；PCSK9抑制劑僅用于高風險動脈粥樣硬化性心血管疾病患者的降脂治療，這可能導致通道偏倚；高脂血癥患者和血管性癡呆密切相關[24]，依洛尤單抗和阿利西尤單抗導致的神經認知不良事件過度報告也是可能的。

不良事件報告人中患者數量超過了醫療保健人員，可能是由于依洛尤單抗和阿利西尤單抗作為治療高脂血癥的重要處方藥，患者服用時間較長導致其自行使用的時間較多，因此醫護人員應注意可能存在由于此類藥物療程過長而出現藥物不良事件的情況。2015－2020年，依洛尤單抗和阿利西尤單抗所致神經認知不良事件報告總體呈增加的趨勢，這可能與這2種藥物在臨床的廣泛應用有關，同時也反映了各國對神經安全性重視程度的加強。2種藥物“嚴重后果”不良事件發生率分別為47.30%和35.06%，其中“死亡”發生率分別為0.28%和0.99%，提示這2種藥物的安全性良好，這與最近的一項真實世界研究結論一致——該研究基于醫院注冊數據和2個藥物警戒數據庫得出結論，PCSK9抑制劑引起的不良事件通常是輕微的，且引起的不良反應常在患者隨訪過程中緩解[25]。盡管 FOURIER研究[2]、ODISSEY out‐comes研究[3]和包括本研究在內的真實世界研究數據并未發現這2種藥物的重大安全問題，但臨床迫切需要PCSK9抑制劑的長期研究結果來證實其長期安全性[26]，而上市后監測數據可以提供額外的藥物長期安全數據。目前關于PCSK9抑制劑的研究，如FOURIER研究（NCT03080935、 NCT02867813） 、 OSLER 研 究（NCT01439880） 和 ODYSSEY OLE 研 究（NCT01954394）的開放標簽延伸研究正在進行中，預計可以解決該類藥物潛在的長期獲益問題，同時也可排除對包括神經認知不良事件在內的潛在長期危害的擔憂。

本研究通過檢索FAERS數據庫可知，目前未發現依洛尤單抗或阿利西尤單抗對神經認知功能影響的證據，與Adorni等[23]近期報道的結果一致。該研究指出，無論是臨床前研究還是臨床研究都未能證明低水平的LDLC與神經認知效應之間的相關性。此外，血腦屏障限制了PCSK9及其單克隆抗體進入中樞神經系統，完好的血腦屏障可阻止PCSK9抑制劑經跨細胞途徑擴散穿過毛細管，僅約0.1%的抗體可滲透入大腦中[26]。在某些病理狀況下，血腦屏障可能會受到損害。EBBINGHAUS研究納入了218例（占研究患者總數的37.2%）糖尿病患者，但未觀察到患者神經認知功能的變化，排除了抗體在這種情況下穿過血腦屏障的可能性[27]。

本研究結果為目前的PCSK9抑制劑是否會引起神經認知不良事件增加了真實世界的研究數據，對臨床實踐、公共衛生和未來研究有一定意義。這一結論這可能有助于臨床醫師對合并神經認知障礙患者從獲益-風險角度作出治療決定。但本研究也存在一定的不足：（1）FAERS數據庫作為被動監測系統，存在著很多局限性。首先，FAERS數據庫不能確定報告的事件與藥物是否真正相關，因為美國FDA沒有要求證明不良事件與藥物的因果關系后再上報，同時報告信息通常不充分，不能準確對其進行評價。其次，來自FAERS數據庫的報道沒有得到醫學上的證實，這可能會引起報告者偏倚；且FEARS數據庫的數據主要來源于美國，不良反應的發生與中國人群可能存在一定偏差。因此，基于FEARS的數據挖掘并不能提供充分的因果關系證據，而只能用于建議醫務人員在某些方面保持警惕。（2）ROR法檢測到的藥物不良事件信號只能表明目標藥物與目標不良反應信號有一定的關聯性，但并不能代表兩者在生物學上有因果關系，確定其因果關系還需進一步研究。

綜上所述，基于FAERS數據的信號檢測及分析顯示，依洛尤單抗和阿利西尤單抗與神經認知不良事件無相關性。