利拉魯肽治療2型糖尿病的研究現狀

鄒泰基 彭 濤

利拉魯肽治療2型糖尿病的研究現狀

鄒泰基1彭 濤2

（1.廣西中醫藥大學研究生院，廣西 南寧 530001；2.柳州市中醫醫院（柳州市壯醫醫院），廣西 柳州 545001）

近些年，全球糖尿病（diabetic mellitus，DM）患病人數一直在大幅度增加，T2DM已經成為威脅人類健康的世界性公共衛生問題。而既往臨床上常常通過口服雙胍類、磺脲類以及α-糖苷酶抑制劑類等藥物治療此病，或者通過胰島素類藥物以達到控制血糖目的，雖然可以在一定程度上改善患者癥狀，延緩病情，但仍存在一定局限性。而利拉魯肽（Liraglutide），作為GLP-1受體激動劑中的代表性藥物，能有效降低患者血糖水平，控制血糖波動范圍及變異幅度，顯著改善胰島β細胞功能。文章通過檢索近年來國內外相關文獻，對其降糖機制、臨床應用以及不良反應作一綜述，為臨床合理用藥及降糖藥物開發提供參考。

利拉魯肽；胰高血糖素樣肽-1受體激動劑；藥物治療；2型糖尿病；不良反應

引言

當前，人們的飲食結構向著高糖高脂高熱量的方向發展，隨之2型糖尿病（T2DM）人數有所增加，平均增長率高達11.6%。T2DM是一種以高血糖及多系統、多器官靶向性損壞為臨床特征的代謝紊亂綜合征，致殘率極高。據IDF“全球糖尿病地圖”顯示，我國成人中約有1.164億糖尿病患者以及4.934億糖尿病前期患者，而2019年因糖尿病以及其并發癥導致的死亡人數約為420萬人。該病不僅對人體的身心健康帶來消極影響，同時也給社會帶來巨大的經濟負擔。在糖尿病相關醫療支出中，中國以1090億美元位居世界第二[1]。目前臨床上常用的治療藥物，一般分為雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類、促糖排出藥（SGLT-2抑制藥）、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑（DPP-4）、α-糖苷酶抑制劑類、胰島素（INS）及類似藥物等[2]。但是傳統藥物大多有著不同的局限性，安全性大小不一，例如長期服用噻唑烷二酮類藥物可能會誘發心力衰竭、骨折等疾病[3]，而服用雙胍類以及α-糖苷酶抑制劑類藥物部分的患者會出現腹脹、嘔吐、腹瀉、惡心等消化道癥狀。此外，胰島素類與磺脲類藥物的常見不良反應均為低血糖，二者不宜聯用[4,5]。如今臨床在治療糖尿病的藥物治療方面取得較大進展，利拉魯肽（Liraglutide）作為一種新型注射用的促胰島激素GLP-1類似物，2009年7月在歐盟首次上市，2011年進入中國市場，其降糖效果獲得來自國內外臨床醫師的肯定，逐漸成為近年來研究防治T2DM的新靶點[6]。現本文就利拉魯肽治療T2DM的降糖機制、臨床應用以及不良反應的研究現狀進行綜述，為臨床合理應用利拉魯肽提供科學依據。

1 利拉魯肽的作用機制

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是人體內由胰高血糖素原基因表達的一種內源性多肽，主要由結腸、回腸中的L細胞分泌，與葡萄糖依賴性促胰島素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）同屬于腸促胰素家族，二者對比見表1。但后者對胰島α、β細胞的作用較弱，另具有促進胃腸道脂肪酸吸收的作用，前者則可以根據患者體內血糖水平變化，按需促進胰島β細胞分泌胰島素，并抑制胰高血糖素的分泌，從而發揮降血糖的目的[7]。GLP-1的餐后分泌呈雙相性，常在進食后30 min、60 min～120 min出現[8]。GLP-1作為一種內源性受體激動劑，一般通過與GLP-1受體（GLP-1R）相結合產生生物效應，GLP-1受體大多分布在胰腺，其余分布于腎臟、心臟、胃、肺、垂體以及中樞和外周神經系統，作用范圍廣。但二肽基肽酶（DPP-4）降解，半衰期僅2 min～3 min[9]。醫學界研發者為了彌補內源性GLP-1半衰期短的不足，主要采用兩種方法，即GLP-1RA和DPP-Ⅳ抑制劑，而利拉魯肽則是GLP-1RA中的佼佼者，與人體天然GLP-1的氨基酸序列高度同源，基本保留了GLP-1的關鍵生物活性。并且利拉魯肽主干上有一個脂肪酰基，有助于相對延長其生物半衰期。其分子式為C172H265N43O51，相對分子質量為3751.20。其化學結構式詳見圖1。大多學者認為利拉魯肽降糖機制如下：當血糖水平升高時，利拉魯肽與胰腺GLP-1R結合，進而激活受體偶聯的Ｇ蛋白，使腺苷酸環化酶（AC）活化，誘導β細胞內第二信使cAMP合成增加。此時cAMP依賴蛋白激酶Ａ（protein kinase A，PKA）以及鳥嘌呤核苷酸交換因子（Epac2）也隨之激活，關鍵蛋白被磷酸化，最終上調β細胞內胰島素基因（胰腺十二指腸同源盒因子1，Pancreatic and duodenal homeobox 1，PDX-1）的轉錄水平；cAMP持續增加時，細胞膜的K＋通道會關閉，細胞膜去極化，進而誘發電壓依賴的Ca2＋通道開放，Ca2＋內流，促進線粒體合成ATP，刺激胰島β細胞分泌胰島素，減少肝糖原的分解，抑制肝細胞葡萄糖輸出，降低餐后血糖水平；除此之外，利拉魯肽還可以直接抑制胰島α細胞合成和分泌胰高血糖素；促進β細胞增殖，抑制β細胞凋亡；增強機體中樞性飽食感及延緩胃排空。綜上途徑，利拉魯肽在臨床應用中不僅降糖效果顯著，而且具有減肥、降壓、降脂、心血管保護、腎臟保護等作用[10,11]。

表1 GLP-1與GIP對比圖

GLP-1GIP 所在部位回腸、結腸（L細胞）十二指腸、空腸（K細胞） 主要作用部位胰腺α、β細胞胰腺β細胞、脂肪細胞、神經前體細胞及成骨細胞 促進β細胞增殖是是 延緩胃排空是否 減少食物攝入是否 抑制餐后胰高糖素分泌是否 促進胰島素分泌強弱 作用途徑均經特異受體介導

圖1 利拉魯肽化學結構圖

2 利拉魯肽的臨床作用

2.1 單一用藥

利拉魯肽可以單獨作為T2DM的二線治療藥物，也可與其他口服降糖藥聯合使用，但不能作為胰島素替代品用于1型糖尿病的治療。假如T2DM患者存在其他藥物禁忌證或血糖經他藥控制不佳的情況，可以使用利拉魯肽行二線治療。歐陽健等[12]選取100例T2DM患者，隨機分為觀察組與對照組，各50例。在常規對癥治療的基礎上，對照組加予鹽酸二甲雙胍片治療，觀察組增加利拉魯肽注射劑治療。3個月后，對比及分析兩組治療前后的HbA1c、血糖、體重指數（BMI）及TG等實驗數據，觀察組治療后的空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、BMI及甘油三酯（TG）均低于對照組。而王晶璞等[13]的臨床對照實驗選擇內分泌門診確診的81例初診肥胖T2DM患者作為研究對象，隨機分為兩組，對照組40例給予二甲雙胍治療，觀察組41例給予利拉魯肽治療，經治療后比較兩組血糖、體重指數（BMI）變化情況以及血清肝酶指標，結論指出利拉魯肽治療T2DM具有良好的降糖效果，兼具減重、調脂等作用，促進機體代謝的改善，故一般推薦超重、肥胖的糖尿病患者使用。

2.2 聯合用藥

2.2.1 與二甲雙胍聯用

李穎[14]選取102例T2DM患者，隨機對半分為觀察組與對照組。對照組給予二甲雙胍口服治療，觀察組在對照組基礎上加用利拉魯肽注射劑治療。用藥4周后，比較及分析兩組用藥后的FPG、2hPG、HbA1c、BMI、空腹胰島素（FINS）、空腹C肽（FC-P）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、胰島素分泌指數（HOMA-β）、不良反應發生率等指標，觀察組FPG、2hPG、HbA1c、BMI均低于對照組，且觀察組FINS、FC-P、HOMA-IR、HOMA-β均優于對照組。孫文波等[15]以66例肥胖T2DM患者為觀察對象，隨機分為對照組、試驗組，分別對應實施二甲雙胍治療、二甲雙胍+利拉魯肽治療，經治療后比較兩組患者的糖代謝水平、胰島β細胞功能情況以及脂肪率。結果指出利拉魯肽注射液聯合二甲雙胍治療肥胖T2DM患者，具有良好的臨床療效，不僅可以有效控制體重及血糖水平，還可以明顯改善胰島β細胞分泌功能，調節脂肪細胞因子，加強血管內皮功能。

2.2.2 與磺脲類藥物聯用

俞俊萍[16]選取96例DM患者，再隨機對半分為研究組和對照組，每組48例（對照組患者給予常規治療，研究組患者在對照組基礎上采用利拉魯肽聯合格列美脲進行治療）。療程結束后比較兩療法對患者血糖指標、36條目健康量表（SF-36評分）的影響，結論指出研究組BMI、HbAlc、2hPG、FPG均低于對照組。而研究組SF-36評分高于對照組。經分析可知利拉魯肽+格列美脲治療DM效果顯著，能夠有效調控患者血糖水平。而譚秋玲等[17]則是以120例2型糖尿病患者作為研究對象，單組60例，對照組給予二甲雙胍+格列齊特治療，觀察組在對照組基礎上加用利拉魯肽治療。結果顯示觀察組與對照組患者降糖總有效率分別為93.3%、70.0%。據上可知，利拉魯肽聯合二甲雙胍、格列齊特治療T2DM，對病人的血糖情況改善作用顯著，療效可靠，且不增加不良反應，可予以推廣。

2.2.3 與α-糖苷酶抑制劑類聯用

陳丹[18]則是以α-糖苷酶抑制劑類藥物為切入點，取200例肥胖T2DM患者為實驗對象，隨機對半分為二組，對照組予以阿卡波糖治療，觀察組在前者基礎上加用利拉魯肽治療。結果表明治療后觀察組BMI、HbAlc、2hPG、FPG以及胰島素抵抗指數水平均低于對照組。上述聯合方案可有效降低體內葡萄糖和體質量水平，改善胰島功能，效果優于單一藥物治療。尤冬清等[19]則是從伏格列波糖入手，將廣東藥科大學藥學院收治的50例T2DM患者作為研究對象，隨機分為對照組和試驗組，每組25例。其中，對照組給予利拉魯肽治療，試驗組在對照組的治療基礎上加用伏格列波糖輔助治療。經治療后，試驗組臨床總有效率明顯高于對照組患者（96.00%/76.00%）。此外，兩組患者治療后的膽固醇（CHO）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）水平均較前明顯下降，并且試驗組均低于對照組。由此可知，T2DM患者應用伏格列波糖聯合利拉魯肽治療的臨床效果顯著，不僅可以降低患者血糖水平，還可調控患者的血脂水平。

2.2.4 與SGLT-2抑制劑類聯用

陳菡等[20]選取40例T2DM患者作為研究對象，隨機分為A組與B組，各20例。A組給予達格列凈治療，B組在A組的基礎上加用利拉魯肽治療。療程結束后，分析數據可知B組HbAlc、血清總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）均低于治療前，且明顯低于A組。由上可知SGLT-2抑制劑聯合GLP-1受體激動劑治療T2DM的降糖、調脂、降低體質量效果顯著[21]。駱麗婭等[22]從卡格列凈著手，自三門峽市中心醫院就診病人中選取80例肥胖型2型糖尿病患者作為研究對象，將其隨機分為觀察組和對照組，兩組均采用常規治療。對照組采用卡格列凈治療，觀察組在對照組基礎上加用利拉魯肽治療，治療療程為2個月。結果顯示，觀察組的T2DM綜合控制率（95.00%，38/40）高于對照組（77.50%，31/40）。研究結果顯示上述聯合方案治療肥胖型T2DM效果突出，可改善患者胰島功能，并有利于控制病人體質量，安全性較好。

2.2.5 與胰島素類聯用

孫李永眷[23]取140例肥胖T2DM患者作為研究對象，根據隨機數字表法對半分為觀察組與對照組，對照組單用胰島素治療，觀察組予以胰島素聯合利拉魯肽治療。治療后，觀察組HbAlc、2hPG、FPG均低于對照組。除此之外，觀察組LDL-C、TG以及TC水平同樣低于對照組。郭繼寬[24]的研究項目結論同樣指出研究組（門冬胰島素30注射液）有效率90.91%比對照組（利拉魯肽+門冬胰島素30注射液）75.00%高。此外，初診肥胖2型糖尿病病人在利拉魯肽配合胰島素強化治療方案中獲益頗多。王艷楠[25]據此入手，從北部戰區總醫院就診病人中選取80例初診肥胖T2DM患者作為研究對象，分為觀察組和對照組，其中對照組予以胰島素強化治療，觀察組在對照組的基礎上加用利拉魯肽，比較二組的血糖水平、血脂代謝指標以及生物學指標。結果顯示觀察組的血糖水平、血脂代謝指標、生物學指標均低于對照組。這進一步佐證了利拉魯肽配合胰島素強化治療方案在初診肥胖2型糖尿病病人中有著顯著優勢。故而T2DM患者采用胰島素注射液聯合利拉魯肽進行治療，可以有效控制血糖水平，降低發生不良反應，并且改善生活質量，具一定臨床應用價值，值得研究及推廣。

3 利拉魯肽的不良反應

利拉魯肽的不良反應總發生率較低，常見的不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉、上呼吸道感染等，其中胃腸道不良反應（GIAR）多發生在用藥的第一周，大部分患者可耐受，不除外劑量因素相關的可能性[26]。而張冬琴等[27]基于用回顧性研究方法，以某院首次使用利拉魯肽的2型糖尿病患者為研究對象，依據1個療程（3個月）內是否發生GIAR分為兩組。結合兩組病人的一般資料、檢驗指標以及用藥情況，采用Logistic回歸分析方法篩選T2DM患者使用利拉魯肽致GIAR的獨立危險因素。其中伴有消化道疾病[OR=3.469，95%CI（1.226，9.817），P=0.019]是2型糖尿病患者使用利拉魯肽治療中致GIAR的獨立危險因素。由此可知，伴有消化道疾病是造成2型糖尿病患者發生GIAR的獨立危險因素，需要制定合適的給藥方案。洪玉清等[28]也曾報道一例利拉魯肽疑致肌酸激酶呈進行性升高的病例，但未伴發肌肉酸痛、心悸、胸悶等不適癥狀，停藥后可恢復至正常水平。此外，董士超等[29]通過檢索獲近十年中CNKI、萬方、VIP、PubMed以及Web of Science等國內外數據庫中的相關利拉魯肽ADR文獻，對其進行整理分析。統計分析結果顯示50歲以上T2DM患者ADR發生率較高（11例，68.75%）。并且不良反應多發生于6個月內，可累及多個組織或器官，其中以消化系統損害（31.25%）、皮膚及附件系統損害（18.75%）以及肝膽系統損害（18.75%）為主。因此，臨床工作中使用利拉魯肽需要加強用藥監護，密切防范ADR的發生，尤其密切關注老年T2DM患者、肝腎功能不全及既往存在藥物過敏史的患者。至于利拉魯肽與急性胰腺炎、急性腎衰竭之間的聯系，仍需要大量的動物實驗及臨床觀察予以佐證，值得深入研究。

4 總結與展望

總而言之，利拉魯肽作為一種新型注射用降糖藥，無論單獨使用抑或是聯合其他藥物治療2型糖尿病均具有良好的療效，能降低心血管不良事件的發生風險，以及延緩其他器官并發癥的發生，在一定程度上彌補了其他降糖藥物的不足，為T2DM臨床用藥提供更多選擇。但是，“長期服用利拉魯肽有無其他新增不良反應”“高劑量利拉魯肽對非肥胖型T2DM患者的療效及安全性”“利拉魯肽相關性胰腺炎的追蹤與管理”“又或者是利拉魯肽應用于阿爾茨海默病、非酒精性脂肪肝以及膽固醇結石等其他疾病的相關機制”“利拉魯肽與中醫藥聯合方案的臨床觀察”“利拉魯肽應用于精神疾病的臨床研究及其作用機制”“利拉魯肽藥物利用評價標準的建立與應用”等問題需要更多的前瞻性研究或回顧性分析，動物實驗或臨床對照實驗，以提供豐富的科學數據評估利拉魯肽臨床治療中的獲益與風險。因此，學界應在未來開展大樣本、長時間的研究，以期為利拉魯肽的臨床合理應用提供科學依據，從而使T2DM患者獲得最大的治療效益。

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Research Status of Liraglutide in the Treatment of Type 2 Diabetes

In recent years, the number of patients with diabetes mellitus (DM) worldwide has been increasing significantly, and T2DM has become a worldwide public health problem threatening human health. In the past, it is often treated by oral metformin, sulfonylureas and α-glucosidase inhibitors, or insulin drugs to control blood glucose. Although it can improve the symptoms of patients and delay the disease to a certain extent, there are still some limitations. Liraglutide, as a representative drug in GLP-1 receptor agonist, can effectively reduce the blood glucose level of patients, control the range of blood glucose fluctuation and variation, and significantly improve the function of islets β cell function. This article reviews its hypoglycemic mechanism, clinical application and adverse reactions by searching the relevant literature at home and abroad in recent years, so as to to provide references basis for clinical rational drug use and hypoglycemic drug development.

Liraglutide; glucagon-like peptide-1 receptor agonist; drug therapy; type 2 diabetes; adverse reaction

R587

A

1008-1151(2022)09-0112-04

2022-04-12

鄒泰基，男，廣西中醫藥大學研究生院在讀碩士研究生，研究方向為臨床內分泌學、中醫內科學、藥理學。

彭濤，男，柳州市中醫醫院（柳州市壯醫醫院）主任醫師，碩士研究生導師，博士，研究方向為內分泌疾病基礎與臨床研究。