重大傳染病疫情防控用標準物質體系及生物安全技術規(guī)范策略研究

陸 琳， 汪 斌， 龔 亮， 馬聯(lián)弟， 盧曉華， 葉子弘

(1. 中國計量科學研究院，北京 100029; 2. 中國計量大學，浙江 杭州 310018)

0 引 言

國家標準物質作為國家量值溯源計量公共服務體系的組成部分，是國家的重要戰(zhàn)略資源，是保證全國標準物質量值溯源準確、可靠的基礎和核心，是使檢測結果實現(xiàn)與全球統(tǒng)一可比的主要途徑。在國際計量委員會倡導、各國政府和國家計量院參與的國家校準和測量能力國際互認體系中，標準物質是各國國家校準和測量能力建立以及對外服務的重要方式，美國、俄羅斯、日本等國家都對標準物質研發(fā)和使用制定了相關法律法規(guī)，并依托計量技術機構建立了較為完備的標準物質研制供應體系。我國已建立了較為完善的國家標準物質體系，目前已批準國家標準物質1.3萬余項，其中一級國家標準物質2600余項、二級國家標準物質1萬余項，在生物和醫(yī)學方面，我國已有1026項國家標準物質，取得國際承認的校準測量能力（CMCs）已達900余項，國際排名升至第1位，有效支撐了地質、臨床檢驗、環(huán)境監(jiān)測、材料檢驗等行業(yè)領域對標準物質量值的需求[1-3]。

2020年，突如其來的新冠肺炎疫情，是發(fā)生傳播速度最快、感染范圍最廣、防控難度最大的一次重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件，對世界經濟和秩序造成嚴重影響。這次疫情暴露出我國用于疫情防控的快速檢測產品研發(fā)、疫苗藥物研究和保障臨床檢測精準性、有效性的“砝碼”——標準物質體系不健全，相關標準物質品類、規(guī)模、結構體系化布局和應急技術儲備不夠，具備研制能力的技術資源掌握得還不全面，戰(zhàn)時狀態(tài)下急需標準物質的系統(tǒng)性布局、研發(fā)、制備以及快速供應能力還滿足不了抗“疫”前線需求[4-7]。

標準物質是化學和生物領域的測量準確一致、可靠可比的“砝碼”。傳染病疫情防控臨床檢測一線、檢測試劑研發(fā)和生產單位、藥物疫苗研究均急需標準物質來“定標”[8]。傳染病疫情或生物恐怖事件突發(fā)，應急狀態(tài)下要同時間賽跑，以戰(zhàn)時狀態(tài)科學抗“疫”，只有疫情檢測的砝碼——標準物質供應得上、供應得快、供應得足，才能提升檢測產品和試劑盒質量，校正好臨床檢測系統(tǒng)，確?！皺z得準”“檢得有效”，進而為疫情監(jiān)測和病例科學分類處置，防止疫情擴散蔓延提供有力支撐。

同時，標準物質研制生產機構在傳染病疫情防控標準物質研制過程中，從核酸提取、病毒滅活或微生物培養(yǎng)稀釋一直到穩(wěn)定性、重復性考核的任何環(huán)節(jié)，有可能直接接觸到潛在的各種病源，甚至有的標準物質本身就是低濃度的病原微生物，生物安全風險極大，存在病毒和致病菌泄露、實驗人員被感染、環(huán)境被污染等安全風險[8]。

由此，急需研究完善傳染病疫情防控用的標準物質體系規(guī)劃，加強相關標準物質儲備；研究編制生物安全高風險標準物質研制、制備、復制和量值比對等方面的安全防護條件和操作技術規(guī)范，降低生物安全風險，為疫情防控提供有力支撐保障。

1 重大傳染病疫情防控用標準物質體系及生物安全管理存在問題

1.1 當前重大傳染病疫情防控用標準物質體系架構還未形成

由于沒有研究制定傳染病疫情防控標準物質體系，傳染病疫情防控標準物質研制供應的系統(tǒng)性體系化布局規(guī)劃不夠，在研制標準物質布點上還不夠有力，甚至有的標準物質研制靠的是科研人員“興趣”[9]。經過多年攻關，我國建立了300余種病原體檢測技術儲備，但配套的標準物質嚴重缺乏，覆蓋面窄，特別很多傳染病疫情防控的標準物質空白，品類、規(guī)模和結構也不盡合理。比如，我國列入甲類傳染病管理的七種重大傳染病中，僅霍亂、肺炭疽和新型冠狀病毒肺炎方面具有國家標準物質?；魜y、肺炭疽也分別僅有2種標準物質。新冠肺炎疫情爆發(fā)后，針對新型冠狀病毒，國內近百家企業(yè)積極投入檢測試劑研發(fā)，截至2020年11月3日，國家藥監(jiān)局應急批準51個新型冠狀病毒檢測產品，其中新冠病毒核酸檢測試劑24個，抗體檢測試劑25個，抗原檢測試劑2個。我國已研發(fā)出13種核酸和蛋白類標準物質，但還沒研制出微生物類的標準物質。急需研究建立傳染病疫情防控用的國家層面的國家標準物質體系構架，指導我國相關標準物質的研制和應急儲備。

根據(jù)《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定，傳染病分甲類、乙類、丙類三類，共39種。其中甲類傳染病包括鼠疫和霍亂，乙類傳染病采取甲類傳染病的防控措施的有：傳染性非典型肺炎、炭疽中的肺炭疽、人感染高致病性禽流感、甲型H1N1流感和新型冠狀病毒感染的肺炎。目前列入我國甲類傳染病管理措施的傳染病共7種，但相關標準物質只涉及其中的3種（見表1）。其他32種乙類和丙類傳染病，已有標準物質的僅有8種（見表2）。

表1 列入我國甲類傳染病管理措施的傳染病標準物質匯總表

表2 乙類丙類其他32種傳染病標準物質

1.2 標準物質研制生產的產業(yè)鏈還存在堵點

全國標準物質研制的技術資源信息比較分散，標準物質主管部門掌握得不全，很多標準物質研制單位都是“單打獨斗”，有的空有病毒資源不懂標準物質研制技術，有的具備標準物質研制技術卻拿不到病毒資源，標準物質研究和制備生產的產業(yè)鏈條還沒暢通，還存在不少堵點和斷點，資源散布在醫(yī)療機構以及不同部門、行業(yè)所屬的科研院所、試劑公司等，在國家層面還沒有建立相關單位信息和技術能力資源庫，無法統(tǒng)一協(xié)調有關單位高效協(xié)同研制、生產供應標準物質，很難實現(xiàn)在戰(zhàn)時狀態(tài)以戰(zhàn)爭物資的標準快速供應。

1.3 標準物質研制（生產）的生物安全技術規(guī)范還存在缺失

傳染病疫情防控標準物質研制大多是采用分子生物學和細胞、微生物等方面的技術實驗和操作，由于沒有針對標準物質研制生產的生物安全計量技術規(guī)范，目前從事標準物質研究制備、復制、比對、使用等活動的實驗室，還不同程度存在生物安全管理制度不健全、部分實驗室生物安全管理級別界定不清、硬件設施、設備及布局不足、實驗室工作人員生物安全防護意識不足等問題。生物計量發(fā)展速度很快，相關標準物質的研制供應需求驟增，迫切需要研究制定傳染病標準物質生物安全操作技術規(guī)范和量值比對技術規(guī)范，降低生物安全風險[10-13]。

2 政策建議和共性技術保障

2.1 政策建議

建議盡快研究建立標準物質研制技術資源信息庫。聚焦重大傳染病檢測用標準物質的重點需求，全面開展傳染病檢測領域標準物質研制信息資源、技術能力信息的收集、整理、分析與調研，將分散在各地區(qū)各部門各行業(yè)的傳染病疫情防控用標準物質研制的技術資源和技術能力信息，包括單位基本情況、所在區(qū)域、已有的技術能力、生物資源情況以及涉及到的重大傳染病種類、生物安全資質等進行系統(tǒng)梳理，建立傳染病疫情防控標準物質研制單位信息和能力資源庫，為戰(zhàn)時狀態(tài)國家能夠調度資源庫相關單位，迅速組建研制原料、標準物質研制技術攻關和快速制備生產協(xié)同的聯(lián)合體，打通標準物質研究和制備生產的產業(yè)鏈條，快速研制和生產，保障疫情防控用標準物質的及時有效供給。

建議盡快研究形成傳染病疫情防控用國家標準物質體系構架。針對傳染病疫情防控標準物質研制供應的系統(tǒng)性體系化布局規(guī)劃不夠，標準物質品類、規(guī)模和結構不合理，甚至部分重大傳染病標準物質缺失的問題，系統(tǒng)梳理國內外重大傳染病檢測用標準物質現(xiàn)狀，對照重大傳染病疫情防控用的檢測產品、臨床檢驗和藥物疫苗研發(fā)等方面的標準物質需求，研究建立傳染病疫情防控用應急標準物質體系構架，指導我國相關標準物質重點研制和應急儲備，為我國加快補齊標準物質建設短板提供支撐。

2.2 共性技術保障

標準物質研制生產生物安全技術規(guī)范和通用要求屬于標準物質共性關鍵技術范疇。貫徹落實《生物安全法》及相關配套法規(guī)、規(guī)章和標準規(guī)范的技術要求，在標準物質致病性生物因素風險評估和風險控制以及研制生產機構的選址、設計、建造，設施設備配備及維護、標識系統(tǒng)、材料管理廢物處置等方面提出技術保障要求。

開展標準物質涉及到的致病性生物因子生物風險評估技術研究，主要包括生物因子已知和未知的特性（種類、來源、傳染性、傳播途徑、易感性、潛伏期、劑量-效應關系、致病性、變異性、在環(huán)境中的穩(wěn)定性等），實驗室設施設備相關風險、被誤用和惡意使用的風險、風險的范圍及時限性、危險發(fā)生的概率評估、可能產生的危害及后果分析等。風險評估報告是標準物質研制生產機構采取風險控制措施、建立安全管理體系和制定安全操作規(guī)程的依據(jù)。

開展相關標準物質研制生產機構的設計和基本技術要求研究。對實驗室選址、設計和建造應符合國家和地方環(huán)境保護以及建設主管部門等的規(guī)定和要求，防火和安全通道設置應符合國家消防規(guī)定和要求，實驗室的設計應保證對生物、化學、輻射和物理等危險源的防護水平控制在經過評估的可接受程度。應采取對生物材料、樣本、樣品、化學品等被誤用、被偷盜和被不正當使用的物理防范措施。

開展相關標準物質研制生產機構的設施設備技術要求研究。實驗室的門應有可視窗并可鎖閉，應在靠近實驗室出口處設洗手池，應在操作病原微生物樣本的實驗室內配備生物安全柜，應配備高壓蒸汽滅菌器或其他適當?shù)南緶缇O備。應安裝獨立的實驗室送排風系統(tǒng)，確保在實驗室運行時氣流由低風險向高風險區(qū)流動，同時確保實驗室空氣只能通過HEPA過濾器過濾后經專用的排風管道排出。應在實驗室防護區(qū)送風和排風管道的關鍵節(jié)點安裝生物型密閉閥，能夠在原位對排風HEPA過濾器進行消毒滅菌和檢漏。配有適應的污物處理和消毒滅菌系統(tǒng)以及自控、監(jiān)視與報警系統(tǒng)。要建立標示危險區(qū)、警示的標識系統(tǒng)，清楚地標示出具體的危險材料及危險等。涉及微生物的實驗操作規(guī)程應符合相關標準規(guī)范，對實驗室設施設備要有完好性監(jiān)控措施，制定在發(fā)生事故或溢灑（包括生物、化學或放射性危險材料）時，對設施設備去污染、清潔和消毒滅菌的專用方案。廢物處置時，應將操作、收集、運輸、處理及處置廢物的危險減至最小。危險材料運輸應符合國家和國際規(guī)定要求，確保危險材料的出入的可追溯性。

3 結束語

針對傳染病疫情防控用標準物質研制的技術資源分散以及信息共享、資源共用較差，標準物質研制供應的系統(tǒng)性體系化布局規(guī)劃不夠，標準物質研發(fā)和制備中存在較大生物安全風險的問題，建議系統(tǒng)梳理全國范圍相關技術資源，研究分析重大傳染病疫情防控標準物質需求，建立傳染病疫情防控標準物質研制單位信息和能力資源庫，研究編制傳染病疫情防控用應急國家標準物質體系構架和戰(zhàn)略規(guī)劃，研究制定標準物質的研發(fā)和制備生物安全操作技術規(guī)范以及標準物質量值比對技術規(guī)范，能夠有效降低標準物質研制生產的生物安全風險，在應急狀態(tài)下迅速打通原料、標準物質研制技術和快速制備生產的鏈條，加強應急標準物質研制和儲備，實現(xiàn)戰(zhàn)時標準物質快速供應到位，降低生物安全風險，提升檢測產品和試劑盒性能質量、校正好臨床檢測系統(tǒng)，確保“檢得準”“檢得有效”，進而為疫情監(jiān)測和病例科學分類處置，防止疫情擴散蔓延提供支撐。