幽門螺桿菌既往感染胃癌前狀態的中醫證候學特點探究

葉王宇，張忠綿，廖翊如，吉 麗，陳嘉欽，張希顏，韓 睿，王 嵐，林子力，李志紅

(1.北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700；2.北京固生堂中醫醫院，北京 100011)

胃癌是消化內科常見的惡性腫瘤之一，對于其發病機制目前尚未闡釋清楚，現普遍認為其發病與胃癌前狀態關系密切，胃黏膜癌前狀態包括了胃黏膜萎縮和腸上皮化生[1]。幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)是胃癌和胃癌前狀態重要的致病因素，Hp已被國際癌癥研究機構歸類為Ⅰ類胃癌致癌因子。研究[2]顯示，Hp感染者發生胃癌的風險比正常人增加了3～6倍。既往對Hp的診斷主要依賴于13C/14C尿素呼氣試驗、血清抗體實驗、糞便抗原檢測以及胃鏡下快速尿素酶試驗等檢查手段[3]；2013年，日本消化內鏡學會制定《京都胃炎分類》，率先提出通過觀察內鏡下胃黏膜的表現來判斷Hp感染狀態，具有較高的準確性和特異性[4]。

相關研究[5-6]表明，根除Hp雖然可以在一定程度上改善胃黏膜狀態，但是對已經發生腸上皮化生和異型增生的患者而言，根除Hp并不能從根本上消除癌變風險，部分患者在根除后仍會癌變?！毒┒嘉秆追诸悺匪岬降模ㄟ^觀察內鏡下除菌后胃黏膜的特異表現，有助于提前發現胃癌前疾病，評價癌變風險。

本研究依托于《京都胃炎分類》[4]，收集符合Hp既往感染狀態下胃癌前狀態患者的四診信息，運用因子分析和聚類分析等統計學方法進行統計分析，探索本病的癥狀和證候特點，為臨床辨證本病提供客觀依據。

1 臨床資料

1.1 一般資料 按照《京都胃炎分類》中的方法，以內鏡下表現及病理符合Hp既往感染胃癌前狀態(萎縮和腸上皮化生)的患者為研究對象，收集2020年10月至2022年6月在北京中醫藥大學東直門醫院脾胃科門診就診的205例患者的臨床資料。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 胃癌前狀態診斷標準參照《中國胃黏膜癌前狀態及病變的處理策略專家共識(2020)》[7]、《中國慢性胃炎共識意見(2017年，上海)》[8]診斷標準：胃鏡下見胃黏膜紅白相間，以白為主，皺襞變薄或消失，部分黏膜血管透見；病理活組織檢查提示腸上皮化生或伴有異型增生者。

Hp既往感染胃鏡診斷參照《京都胃炎分類》[4]、《H.pylori除菌后發現胃癌的內鏡診斷》[9]標準，符合下列表現之一即可診斷為Hp既往感染：①白光胃鏡下表現符合地圖樣發紅者和(或)色調逆轉或者中間帶鮮明者；②窄帶成像技術內鏡下胃底腺黏膜呈現針孔樣開口者。

1.2.2 中醫辨證標準 參照中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會制定的《慢性萎縮性胃炎中西醫結合診療共識意見(2017年)》[10]、《中醫診斷學》[11]和《中醫內科學》[12]制定辨證標準。

1.3 納入標準 ①符合胃癌前狀態的西醫診斷標準。②年齡為18～75歲。③13C/14C尿素呼氣試驗結果陰性或快速尿素酶試驗結果陰性者。④符合下列Hp既往感染納入條件之一：內鏡下表現符合Hp既往感染表現者；明確有Hp既往病史者；Hp抗體陽性者[3]。⑤患者知情同意，自愿加入本項研究。

1.4 排除標準 ①合并有重要臟器(心、肝、腎、腦、肺等)嚴重疾?。虎谟衅渌到y器質性病變(如胃潰瘍、肝硬化)；③Hp現癥感染狀態下萎縮、腸上皮化生患者；④非Hp感染所致的萎縮(如飲酒、A型萎縮、膽汁反流)；⑤有精神系統疾病或智力、言語功能障礙的患者；⑥哺乳期及妊娠期婦女。

1.5 倫理審查 本研究通過北京中醫藥大學東直門醫院倫理委員會倫理審查(審查批件號：2021DZMEC-091-02)。

2 方法

2.1 資料收集 收集患者的一般資料，包括姓名、性別、年齡、學歷、身高、體質量，以及相關病史，包括Hp感染史、家族腫瘤史、煙酒史。收集四診資料，參照《脾胃病癥狀量化標準專家共識意見》[13]制定證候調查表，進行分級評分。

2.2 統計學方法 遵循多因素分析原則，樣本量當為變量數目的5～10倍以上，本研究變量共38個，樣本數目總共為205例，符合要求。將所有病例數據錄入Excel表，建立數據庫，對四診信息采用頻數分析。使用SPSS 25.0統計軟件進行統計學分析，以38項中醫癥狀信息進行因子分析提取證候要素；在因子分析的基礎上，使用Origin 2022系統聚類法進行聚類分析，由此歸納出Hp既往感染胃癌前狀態的證候分布特點。

3 結果

3.1 性別和年齡 本研究納入的病例共205例，其中男102例，女103例；50歲以下病例占22.93%，大于50歲病例占77.07%。

3.2 腺體萎縮程度 205例患者慢性萎縮性胃炎程度分級：輕度慢性萎縮性胃炎患者81例(占39.51%)，中度慢性萎縮性胃炎39例(占19.02%)，重度慢性萎縮性胃炎44例(占21.46%)。

3.3 腸上皮化生情況 205例患者腸上皮化生程度分級：輕度腸上皮化生59例(占28.78%)，中度腸上皮化生66例(占32.20%)，重度腸上皮化生65例(占31.71%)。

3.4 四診信息篩選結果 對證候調查表的四診信息進行篩選，保留出現頻數≥30的癥狀及舌脈共38項；頻率大于30%的癥狀體征分別為脈滑、舌黯紅、脈弦、脘痞脹、舌苔白、反酸、燒心、畏寒、失眠、舌苔膩、脈細、脘腹痛、舌下絡脈曲張、口干、噯氣、口苦、四肢涼、舌苔黃、多夢、倦怠乏力、喜嘆氣、呃逆、肢體無力。見表1。

3.5 因子分析 進行因子分析前，對變量進行KMO檢驗和Bartlett球形度檢驗，判斷Sig值與KMO值，明確適應性。結果顯示：KMO統計值為0.588，符合因子分析操作要求；Bartlett球形度檢驗顯著性顯示為0.00(P<0.05)，近似卡方值為2 484.16，自由度為703，說明選取的指標適合因子分析。對選取的癥狀進行因子分析，根據特征值>1的原則，以主成分分析法提取公因子，最后提取15個公因子，累積方差貢獻率達68.052%。見表2。

表1 205例Hp既往感染胃癌前狀態患者四診信息頻數分布

由碎石圖可得出，每一個主成分對應于一個點，前4個公因子坡度較陡，幅度變化較大，第5個公子后坡度變為平緩。見圖1。

圖1 公因子碎石圖

表2 公因子總方差解釋表

提取公因子后，經最大方差正交旋轉，進行25次迭代，合并具備相似成分的公因子，得到旋轉后成分矩陣，篩選各個公因子成分中載荷系數>0.28的證候條目進行組合，最后得出15個公因子所包含的變量：F1(納呆惡食，進食無味，食后痞脹，形體消瘦)，F2(舌苔黃，舌苔膩)，F3(肢體無力，倦怠乏力，喜嘆氣，噯氣酸餿)，F4(畏寒，四肢涼)，F5(脈弦，舌下絡脈曲張)，F6(心煩，失眠，多夢)，F7(反酸，燒心)，F8(口腔潰瘍，腹脹，口臭，排便不爽)，F9(噯氣，噯氣酸餿，脘痞脹)，F10(舌有裂紋，口苦)，F11(口臭，脘痞脹，惡心，口苦)，F12(舌黯紅，口干)，F13(脅痛，形體消瘦)，F14(胃脘嘈雜，舌苔膩，舌下絡脈曲張)，F15(脈滑)。

結合中醫證素辨證[14]，對15個公因子證候條目進行分析總結，確定各公因子證素名稱。見表3。分析其證候特點可知，Hp既往感染胃癌前狀態的病位證素主要以肝、脾、胃為主，與心、膽、腎密切相關，實證病性證素以氣滯、熱為主，可兼見濕、食積、血熱、血瘀，虛證證素以氣虛、陽虛、陰虛多見。

表3 15個公因子四診信息及證候要素

3.6 聚類熱圖分析 將各樣本的因子得分導入Origin 2022軟件，數據經過歸一化處理后，以皮爾遜相關作為度量標準，作最長距離系統聚類，發現聚為6類時具有明確的臨床意義，結果顯示15個公因子可聚為6類。見圖2。

由圖2可知，第1類含公因子1、4及7，第2類含公因子3、6、8及10，第3類含公因子2、5及14，第4類含公因子9，第5類含公因子11和12，第6類含公因子13和15。結合中醫證素辨證結果，將6類證候群辨為肝胃氣滯兼脾氣虧虛證、脾胃濕熱兼氣陰兩傷證、濕熱瘀阻證、胃氣壅滯證、肝胃郁熱證、肝郁脾虛證共6個證型。見表4。

圖2 15個公因子聚類熱圖

表4 證候分類的因子構成及判別

3.7 證候分布規律 根據每一個患者公因子最大值決定其主要證候，得出證型分布。結果顯示，證候分布頻率從高至低依次是脾胃濕熱兼氣陰兩虛證(32.19%)、肝胃氣滯兼脾氣虧虛證(20.98%)、濕熱瘀阻證(20.00%)、肝胃郁熱證(11.22%)、胃氣壅滯證(9.76%)、肝郁脾虛證(5.85%)。

4 討論

Hp是導致胃黏膜癌前狀態的主要病因，中國Hp的感染率高達56%[15]，刁璽[16]調查150例慢性萎縮性胃炎伴上皮內瘤變患者，其中有Hp感染病史者的患者占比63.7%。根除治療Hp是現代醫學干預胃癌前狀態疾病進展的關鍵措施，根除治療雖可在一定程度上降低胃癌發生率，但根除治療后Hp對胃黏膜的損傷仍將持續存在，部分患者仍有癌變風險。因此，Hp導致的胃黏膜損傷的胃癌前狀態是早發現、早診斷、早治療胃癌的重要階段，《京都胃炎分類》提出可通過內鏡下表現診斷Hp感染狀態，評價胃癌發生風險，為下一步治療提供客觀依據。

本研究顯示，濕熱證素在Hp既往感染胃癌前狀態占比較大，脾胃濕熱兼氣陰兩虛和濕熱瘀阻證是本病的主要證候。近年眾多研究結果顯示，Hp感染導致的胃炎臨床表現符合濕熱證的特點，如董洪娟等[17]臨床觀察Hp感染患者舌象多表現為黃膩苔，又Hp屬于中醫“外邪”范疇，因此Hp當屬于“濕熱”病邪。Hp自口而入客于胃腑，壅滯氣血化熱，導致胃黏膜彌漫性發紅、水腫，胃體大量的白色混濁黏液附著，此時邪實內盛，濕熱挾痰濁、食積盤踞中焦，摶結為患，氣機壅滯不通；根除Hp后，邪熱漸退，余熱不解，正氣未復，火熱之邪耗氣傷陰，煎熬津血，由氣分入血分，氤氳成毒，熱毒與有形之瘀、痰、濕膠結，難分難解，轉為癌毒，此為癌變的基礎，胃鏡下黏膜可見地圖樣發紅，胃底腺黏膜發白顯露。濕熱之邪入里，因實致虛，由氣入血，與胃中痰、瘀膠著形成癌毒。由此可見，“因熱生毒”是導致胃癌前狀態發生的關鍵[18]。

葉穎等[19]研究顯示，氣郁質是Hp的易感體質，平素肝氣郁滯者容易感染Hp。長時間情志不遂導致肝氣失于條達，氣機郁滯，木不疏土，脾胃運化失常，胃黏膜屏障功能受損而易感染Hp。Hp自外侵襲胃腑，導致中焦氣機失于運化，胃氣壅滯于上，加之肝氣不疏，內外合邪，木土不和，肝胃同病。肝體陰用陽，內寄相火，氣機郁滯日久化火，橫犯胃土，厥陰風火與陽明燥氣相合而導致肝胃郁火內熾。脾胃互為表里，胃病日久損及脾臟，加之肝旺克脾日久，脾氣漸虧，而形成虛實夾雜之證。本研究中肝胃氣滯兼脾氣虧虛證占20.98%，肝胃郁熱證占11.22%，胃氣壅滯證占9.76%，肝郁脾虛證占5.85%，可見氣滯在本病發病中具有重要地位。

從本研究結果可以看出，Hp是中焦氣機紊亂的始動因素，胃腑氣化、津行、血運受阻而產生氣滯、濕、痰、瘀、郁熱等內生之邪，內邪與外邪相兼為患，日久邪勝正衰，病邪由經入絡，由氣入血，因熱生毒，病性由實轉虛而形成虛實夾雜之候。單純根除Hp難以恢復中焦正常的氣機升降，也無法從根本上調節人體的正氣，建立新的陰陽平衡狀態，因此也無法阻斷病變胃黏膜的持續惡化。

目前國內相關共識意見中，針對慢性萎縮性胃炎的證候學研究多基于病理嚴重程度和病變范圍，如《慢性萎縮性胃炎中西醫結合診療共識意見(2017年)》[10]將涵蓋腸上皮化生、異型增生等在內的慢性萎縮性胃炎分為肝胃氣滯證、肝胃郁熱證、脾胃濕熱證、脾胃氣虛證、脾胃虛寒證、胃陰不足證、胃絡瘀阻證等單一證型，尚缺乏針對特定病因Hp既往感染狀態下的相關研究，而且臨床上該類患者往往病機復雜，證型多樣，多表現為復合證型。本研究應用《京都胃炎分類》中的觀察技術和方法，將中醫宏觀辨證與西醫微觀辨病相結合，通過因子分析與聚類分析初步探索Hp既往感染胃癌前狀態的證候分布特點，為臨床診斷和治療提供新思路和研究方向。本研究的不足之處在于缺乏針對Hp相關性胃癌前狀態其他階段的證候學調查，難以明確Hp感染狀態下胃癌前狀態的病機演變過程，且本研究樣本量偏少，患者多來自北京地區，地域較為局限。今后將開展多中心、更大樣本的臨床調查研究，探索Hp相關性胃癌前狀態不同階段的證候學特點，總結出Hp感染不同狀態胃癌前狀態人群的證候學規律，為胃癌前狀態的中醫辨證提供客觀依據。