結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)復發、累及皮膚合并繼發性嗜血細胞綜合征1例

趙秘密，劉婷婷，萬俊鋒

(遂寧市中心醫院：1.皮膚科；2.骨科，四川 遂寧 629000)

結外NK/T細胞淋巴瘤既往被稱為致死性中線肉芽腫、血管中心性T細胞淋巴瘤、多形性網織細胞增生癥、中線惡性網織細胞增生癥等。由于此病在鼻腔/鼻咽部的典型臨床表現，世界衛生組織淋巴造血組織將其更名為結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)[1]。此病是一種侵襲性結外非霍奇金淋巴瘤，男性好發，惡性程度高，通常認為結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)發病與EB病毒感染相關，易合并嗜血細胞綜合征(HPS)，預后極差。本院收治結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)復發、累及皮膚合并繼發性HPS患者1例，分析了其診治過程以探究該病的臨床及病理等表現，旨在減少誤、漏診，讓患者及時得到救治，以提高患者的生存率和生活質量。

1 臨床資料

患者，女，47歲。右下肢水腫6個月，紅斑、結節伴痛3個月，加重10余天于2021年2月18日到本院就診。就診前6個月患者出現右下肢水腫，3個月前右下肢出現數個甲蓋至硬幣大小紅斑、結節，自覺疼痛，院外予以外用藥后無緩解，10余天前右下肢紅斑、結節逐漸擴大，部分破潰形成潰瘍面伴膿性分泌物，疼痛加重，右下肢水腫較前加重，伴發熱，最高體溫40 ℃。既往史：1年前因鼻塞、面部腫脹進行鼻腔新生物組織病理檢查及免疫組織化學等檢查診斷為結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)，先后給予5次左旋門冬酰胺酶、長春新堿聯合潑尼松方案化療，27次局部放療，半年前未再繼續治療，1個月前出現鼻腔出血；自身免疫性甲狀腺炎2個月。入院體格檢查：體型瘦小，貧血貌，雙側頸部及雙側腹股溝可捫及數枚黃豆大小淋巴結，心、肺、腹未見明顯異常。皮膚科檢查：右下肢凹陷性水腫，其上可見散在分布數個大小不等的浸潤性紅斑、皮下結節，境界不清，部分紅斑、結節表面破潰后形成潰瘍，其上可見黃白色滲液、鱗屑及黑褐色痂，潰瘍周圍皮膚紅腫，皮損觸之質硬，皮溫稍高，壓痛。見圖1A、B。實驗室及輔助檢查：血常規檢查白細胞1.6×109L-1，血紅蛋白77 g/L，血小板計數89×109L-1，中性粒細胞百分比73.5%。尿常規檢查隱血(++)。肝功能檢查谷丙轉氨酶48 U/L，谷草轉氨酶129 U/L，清蛋白25.4 g/L。乳酸脫氫酶774 U/L，鐵蛋白2 581 ng/mL，纖維蛋白原1.1 g/L，降鈣素原2.63 ng/mL。可溶性CD25(sCD25) 18 154 pg/mL。超敏C反應蛋白、腎功能、大便常規、類風濕因子、抗核抗體、梅毒、人類免疫缺陷病毒抗原及抗體、乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎、血培養均未見明顯異常。分泌物細菌培養為金黃色葡萄球菌。彩色多普勒超聲檢查提示脾稍大、馬蹄腎、右側腹股溝軟組織腫脹、雙側頸部及腹股溝淋巴結長大伴部分結構異常(腫瘤可能)、右下肢動靜脈血管未見明顯異常，右側下肢皮下軟組織腫脹。心電圖檢查提示竇性心動過速，心電軸左偏。皮損組織病理檢查顯示表皮基底細胞液化，真皮淺層小血管旁淋巴細胞浸潤，真皮深層及皮下脂肪組織檢查顯示較多淋巴細胞浸潤伴壞死，疑為結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)。見圖1E～H。免疫組織化學檢查顯示CD3(+)、CD56(+)、CD30(少數+)、TIA-1(+)、粒酶B(+)、Ki-67(+，～90%)、EBER(+)。見圖2。頸部平掃、增強CT檢查顯示鼻咽頂后壁稍增厚、強化欠均，左側咽隱窩變淺鼻咽后壁局部結節狀突起，并與軟腭相連，密度欠均勻，增強掃描無明顯強化，雙側頸部多發淋巴結影，大者約0.5 cm。鼻咽部磁共振成像平掃檢查顯示鼻咽左側壁稍增厚，雙側頸部、頜下淋巴結影顯示可能，左側頜面部軟組織腫脹，皮下脂肪間隙模糊。骨髓涂片檢查顯示增生性骨髓象，骨髓流式細胞術檢測到粒細胞(71.7%)表型示幼粒細胞增多，未檢測到原始細胞比例增高及其他群細胞抗原表達異常。骨髓活檢顯示送檢骨髓造血細胞增生稍低下，未見淋巴瘤累及。診斷為結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)復發、累及皮膚；繼發性HPS。確診后給予PD-1抑制劑(第3天，信迪利單抗注射液100 mg靜脈滴注)聯合P-Gemox(第1天，注射用鹽酸吉西他濱1 g靜脈滴注、注射用奧沙利鉑80 mg靜脈滴注；第2天，培門冬酶注射液2 500 U肌內注射)方案化療。4周后行第2個療程化療，因第1個療程化療后粒細胞缺乏時間較長，故調整為PD-1抑制劑(第3天，替雷利珠單抗注射液200 mg靜脈滴注)聯合P-Gemox(第1天，注射用鹽酸吉西他濱0.8 g靜脈滴注、注射用奧沙利鉑100 mg靜脈滴注；第2天，培門冬酶注射液3 750 U肌內注射)方案化療，治療后右下肢潰瘍部分愈合，右下肢水腫消退，見圖1C、D。此后患者未遵醫囑再次返院化療，目前在電話隨訪中。

A.右小腿數個浸潤性紅斑、皮下結節，伴鱗屑及黑褐色痂(治療前)；B.右大腿內側皮膚紅腫，中央一邊界不規則潰瘍，伴黃白色滲液、鱗屑及黑褐色痂(治療前); C.右小腿見一污穢潰瘍，伴黃白色壞死組織，少許滲血(化療2個療程后)；D.右大腿潰瘍已愈合，見色素脫失、痂殼及少許鱗屑(化療2個療程后)；E.真皮深層及脂肪層大量淋巴細胞浸潤[蘇木精-伊紅(HE) 染色，40×]；F.脂肪層彌漫性淋巴細胞浸潤及壞死(HE染色，40×)；G.真皮深層彌漫分布大小不一異形淋巴細胞，胞質淡染，核大小不一，可見核分裂象及親表皮現象(HE染色，200×)；H.脂肪層彌漫分布大小不一異形淋巴細胞浸潤，可見淋巴細胞呈“花環狀”排列(HE染色，200×)。

A.CD3(+)；B.CD56(+)；C.EBER(+)；D.Ki-67(+，～90%)；E.TIA-1(+)；F.粒酶B(+)；G.CD30(少數+)。

2 討 論

結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)是一種侵襲性結外非霍奇金淋巴瘤，在亞洲、拉丁美洲和南美的發病率高于西方國家，其中我國占12.0%～17.1%[2]。此病為NK細胞來源的惡性腫瘤，少數來源于細胞毒性T細胞，好發于成年男性，男女比例為2∶1～4∶1，中位發病年齡為46歲[3]。結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)惡性程度高，侵襲性強，進展快，病死率高，患者預后較差[4]。此病常累及鼻腔和鼻咽部，其次為皮膚，可以皮膚損害為首發癥狀，還可累及消化道、中樞神經系統、肺及睪丸等多個系統[5]。皮膚損害可作為首發癥狀，也可作為繼發癥狀，但無論何種類型，皮膚結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)均較少見。鼻部受累多表現為鼻塞、鼻出血，可向臨近組織侵襲，嚴重者可引起面中線廣泛毀損和潰瘍形成，皮膚受累常表現為浸潤性紅斑、斑塊、結節等，可伴中心結痂、潰瘍。此病組織學特點為腫瘤細胞主要浸潤真皮深層，甚至累及皮下脂肪層，引起脂膜炎樣改變，可有親表皮現象，瘤細胞有圍血管浸潤和破壞，伴有廣泛的細胞凋亡和帶狀分布的壞死，瘤細胞形態大小不等，核分裂象易見。免疫表型常為CD2(+)，胞質CD3(+)，CD56(+)，CD43(+)，CD45R0(+)，TIA-1(+)，粒酶(+)，穿孔素(+)，EBER(+)。大部分瘤細胞T細胞受體基因重排為胚系構型，偶表現為細胞毒T細胞表型。

HPS是單核巨噬細胞系統的良性反應性增生的組織細胞病，分為原發性和繼發性，原發性以小兒為主，多與基因突變相關，繼發性多發生于成人，最常見原因為感染，其次為惡性腫瘤，其中以B細胞淋巴瘤、結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)、脂膜炎樣T細胞淋巴瘤最為常見[6]。目前，診斷HPS采用2004年的診斷標準[7]：發熱，脾大，血細胞減少，高甘油三酯和(或)低纖維蛋白原血癥，骨髓、脾或淋巴結中發現嗜血現象，鐵蛋白大于或等于500 μg/L，sCD25≥2 400 pg/mL(符合8條標準中其中5條即可診斷)。通常認為結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)發病與EB病毒感染相關，易合并HPS，患者預后極差。

結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)需與結節性脂膜炎、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫、Wegener肉芽腫等鑒別診斷。結節性脂膜炎好發于青年女性，以成批發作的皮下結節伴疼痛、發熱為主要表現，組織病理檢查為脂膜炎。皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤好發于30～40歲女性，男女比例無明顯差異，下肢多見，以皮下結節和斑塊為主要表現，部分患者有發熱等全身表現，瘤細胞侵犯皮下脂肪層，組織病理檢查為葉性脂膜炎樣改變，易見到肉芽腫樣結構，免疫表型為CD3(+)、CD8(+)、CD56(-)、EBER(-)，常可檢測到T細胞受體基因的單克隆重排。蕈樣肉芽腫為記憶性輔助Ⅰ細胞來源的皮膚T細胞淋巴瘤，組織學特點為具有腦回狀胞核的中小淋巴細胞親表皮浸潤、在表皮內出現Pautrier微膿腫，病程慢性，可分為紅斑期、斑塊期和腫瘤期，晚期可侵犯淋巴結及內臟。Wegener肉芽腫鼻和鼻竇為首要累及部位，皮膚、下呼吸道和腎臟等多器官常常受累，組織學特點為中小血管的肉芽腫性壞死性血管炎，血清抗中性粒細胞質抗體陽性。組織病理和免疫組織化學檢查為結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)診斷及與其他疾病鑒別最重要的依據。

結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)的治療應根據疾病嚴重程度選擇不同的治療方案，主要治療方案包括化療、放療、造血干細胞移植、生物靶向治療、細胞免疫治療等。PD-1抑制劑通過阻斷免疫檢查點增強抗腫瘤免疫性，已逐漸成為預后不良的結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)患者的新型替代方案[1]。針對中晚期或復發難治性結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)患者需采用單純化療或放療、化療聯合治療爭取達到完全緩解。有研究表明，P-Gemox方案對中晚期或復發難治性結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)具有一定療效，可提高患者遠期生存率[8]。

本例患者就診前1年出現鼻塞、面部腫脹，結合鼻腔新生物組織病理及免疫組織化學等檢查診斷為結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)，給予放療、化療后好轉，但再次復發，表現為鼻腔出血及下肢紅斑、結節，依據病史、皮膚組織病理及免疫組織化學支持結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)復發、累及皮膚的診斷，且結合患者臨床表現、實驗室及輔助檢查達到HPS診斷標準，故診斷為結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)復發、累及皮膚，繼發性HPS。患者歸類為晚期、復發難治性結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)，且合并繼發性HPS提示病情惡化、預后差，采用PD-1抑制劑聯合P-Gemox方案化療治療2個療程后右下肢皮損及水腫好轉，病情得到一定的控制，但由于患者自身原因未堅持化療，后期需繼續隨訪。

總之，以皮膚損害為主要表現的疾病應仔細詢問病史及系統檢查，常規治療無效者應積極完善皮膚組織病理檢查，必要時多次進行組織病理活檢，若有異常則進行免疫組織化學等檢查以發現潛在的腫瘤，防止誤、漏診。對于結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)的治療目前國內外無統一的治療方法，需根據病情嚴重程度及患者耐受程度制定個性化治療方案，但此病進展迅速，預后差，長期生存率低。近年來，隨著基因等研究的進步，生物靶向及細胞免疫治療為結外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)的研究熱點，但相關藥物的研發處于探索階段，期待經過大樣本前瞻性研究論證后用于臨床，以提高患者生存率及生活質量。