兒童呼吸道混合感染的危險因素分析

趙曉玲，夏 燕（通信作者），李曉潔，韋靈敏，周仁軍

（重慶宏仁一醫(yī)院檢驗科 重慶 408400）

呼吸道病毒在各年齡段人群中流行，低齡兒童是病毒感染的易感人群，年發(fā)病率高達30%。此外，由于低齡兒童缺乏對病毒的暴露和免疫力，因此感染病毒概率會更高，持續(xù)感染時間更長。呼吸道病毒感染癥狀并不典型，主要表現為發(fā)燒、咳嗽和呼吸困難，與其他呼吸道病原體引起的癥狀無法區(qū)分，且與其他呼吸道病原體混合感染率存在地域性和采樣周期的差異。腺病毒、呼吸道合胞病毒和A、B 型流感病毒，以及肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等是呼吸道混合感染最常見的病原體。相關研究表明，發(fā)生混合感染后，疾病嚴重程度增加，易從發(fā)熱、咳嗽、喘息等輕微癥狀轉變?yōu)槊氈夤苎住⒅夤芊窝咨踔潦欠窝椎葒乐匕Y狀，可導致患兒住院時間延長、住院費用增加等。本文旨在探討兒童發(fā)生呼吸道細菌病毒混合感染的危險因素，為混合性感染進一步診治提供依據，現報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

采用病例對照研究設計，收集2018 年1 月—2021 年12 月在重慶宏仁一醫(yī)院首次診治為呼吸道感染、病毒檢測為陽性的患兒共600 例。將其中單純病毒感染患兒設為單純病毒感染組（= 300），將合并細菌感染的患兒設為細菌病毒混合感染組（= 300）。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05），具有可比性。符合《赫爾辛基宣言》要求。

納入標準：①年齡＜18 歲；②在我院兒科住院，診斷為急性下呼吸道感染、肺炎、支氣管肺炎、毛細支氣管炎；③進行呼吸道病毒檢測，且檢測結果為陽性；④有下呼吸道標本如痰、支氣管肺泡灌洗液等均送微生物室進行細菌培養(yǎng)和鑒定結果。排除標準：①呼吸道病毒陰性患兒；②合并有病毒/細菌外的其他病原體如肺炎支原體、肺炎衣原體感染者；③免疫缺陷患兒；④合并有慢性心臟病、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤等疾病的患兒。

1.2 觀察指標

（1）比較兩組的性別、年齡等人口學特征。（2）比較兩組呼吸道病毒檢測、細菌培養(yǎng)與鑒定數據。（3）比較兩組發(fā)熱、咳嗽、流涕、發(fā)熱天數等臨床癥狀數據。（4）比較兩組的炎癥因子水平。包括血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A, SAA）、C 反應蛋白（C reactive protein, CRP）、白細胞計數（white blood cell count, WBC）、淋巴細胞計數（lymphocyte count,LPC）和中性粒細胞計數（neutrophil count, NPC）、中性粒細胞與淋巴細胞計數比率（neutrophil to Lymphocyte Count Ratio, NLR）。（5）比較兩組住院天數。

1.3 統(tǒng)計學方法

2.結果

2.1 呼吸道感染的人群特征和病原體特征分析

細菌病毒混合感染組患兒年齡較單純病毒感染組低，差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。單純病毒感染中，最常見的病毒為腺病毒（40.7%），其次為呼吸道合胞病毒（32.3%）和A、B 型流感病毒（27.0%）。混合感染中，最常見的病毒為腺病毒（45.3%），其次為呼吸道合胞病毒（34.0%）和A、B 型流感病毒（20.7%）。最常見的細菌為流感嗜血桿菌（32.7%）、卡他莫拉菌（31.7%）、肺炎鏈球菌（29.7%）和金黃色葡萄球菌（5.3%）。混合感染的腺病毒、呼吸道合胞病毒和A、B 型流感病毒的檢出率均高于單純病毒感染組，但兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05），見表1。

表1 兩組性別、年齡和病原體感染分析

2.2 影響細菌病毒混合感染的危險因素分析

將單純病毒感染和細菌病毒混合感染狀態(tài)定義為因變量，其中單純病毒感染賦值為“0”，細菌病毒混合感染狀態(tài)賦值為“1”。將影響感染狀態(tài)如性別、年齡、發(fā)熱、發(fā)熱天數、咳嗽、流涕、SAA、WBC、LPC、NPC、NLR、CRP 等定義為自變量，賦值情況見表2。對上述的自變量納入多因素logistic 回歸模型中，選擇向后排除法進行分析，得出年齡≤6 個月、高水平的SAA、中性粒細胞與淋巴細胞計數比率以及發(fā)熱天數較長是細菌病毒混合感染的危險因素（＜0.05），見表3。

表2 兩組數據統(tǒng)計分析方法

表3 影響細菌病毒混合感染危險因素的多因素分析

2.4 細菌病毒混合感染的臨床轉歸分析

治療后，所有的患兒均治愈出院。混合感染組的住院天數5（4,6）天明顯高于單純感染組的4（3,5）天住院天數，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（，＜0.05）。

3.討論

肺炎是導致5 歲以下兒童死亡的主要原因之一，主要由病毒、細菌、寄生蟲及真菌等引起，其中，病毒是引起兒童發(fā)生下呼吸道感染最常見的病原體之一，是引起80%的2 歲以下兒童肺炎和50%的5 歲以下兒童肺炎的主要病原體，影響呼吸道感染常見的病毒為腺病毒、呼吸道合胞病毒和A、B 型流感病毒。Rueda 等對加拿大525 例住院CAP 兒童樣本進行病原學檢測，結果發(fā)現，至少61%兒童發(fā)生混合感染。Zhu 等對中國13所醫(yī)院的2 721 例CAP 兒童的樣本進行檢測分析，結果顯示，56.6%的兒童至少檢出1 種病毒，呼吸道合胞病毒的檢出率最高，達15.2%。引起細菌病毒混合感染最常見的細菌為流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌，已有報道表明，混合感染會增加疾病的嚴重程度，甚至增加患者的病死率。宿主免疫反應失調是導致混合感染的主要原因，當機體感染一種病原體后，產生免疫反應失調，繼而導致另一種病原體更容易侵入機體，發(fā)生繼發(fā)性感染。

一項澳大利亞進行的回顧性研究發(fā)現，在54 例呼吸道病毒感染患者中，有61.1%的患兒合并有肺炎鏈球菌感染，48.1%和14.8%的患兒分別合并有卡他莫拉菌和流感嗜血桿菌。深圳兒童醫(yī)院的研究結果顯示，病毒感染后，流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌是最常見的混合性感染的細菌。一項在越南兒童重癥肺炎的研究結果表明，細菌病毒混合感染是導致兒童下呼吸道感染最重要的病因，且共感染中最常見的細菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌和肺炎支原體。本文結果與上述研究結果基本一致，本結果顯示，混合感染組和病毒感染組中最常見的病毒均為腺病毒、呼吸道合胞病毒和A、B 型流感病毒。流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌是導致混合感染最常見的細菌。

6 月齡及以下是兒童發(fā)生下呼吸道混合感染的重要危險因素之一。既往研究表明，呼吸道病毒間的混合感染不會增加疾病的嚴重程度，但是病毒與細菌混合感染卻會增加患者疾病的嚴重程度，患兒的年齡較小時，對患兒的影響更大。我國13 所醫(yī)院多中心研究的結果顯示，RSV 感染占CAP 的15.2%，在病毒性感染的兒童中，70.7%的兒童年齡為6 月齡及以下，表明低齡兒童是下呼吸道感染的主要弱勢群體。臺灣地區(qū)的學者發(fā)現，在細菌病毒混合感染群體中，低齡兒童（如年齡1 歲齡以下的占45.3%，1 ～2 歲齡的占36.8%，2 歲齡及以上的僅占17.9%）是發(fā)生混合感染的重要危險因素之一（= 0.021）。本文結果顯示，6 月齡以下的患兒是發(fā)生細菌病毒混合感染最重要的危險因素之一（＜0.05）。分析原因為低齡兒童的免疫系統(tǒng)發(fā)育仍然脆弱，從母體獲得的被動抗體逐漸減少或消失，當外界環(huán)境發(fā)生變化時，體內免疫能力下降容易發(fā)生感染。

體內高水平的SAA 和中性粒細胞與淋巴細胞比率是區(qū)分單純病毒感染或細菌病毒混合感染較好的炎癥指標。多元logistic 回歸分析顯示，患者的一些早期臨床特征和血液炎癥因子水平的差異性可有助于鑒別單純病毒感染和細菌病毒混合感染，如SAA 和NLR 在細菌病毒混合感染的患兒血液中顯著升高（＜0.05），此與湘潭婦幼保健院ZHU 等以及香港學者LIU等的研究結果一致。ZHU 等研究結果顯示，SAA 對診斷細菌病毒混合感染具有較高的敏感性和特異性，其受試者工作特征曲線下的面積較大，表明SAA 和中性粒細胞與淋巴細胞比率是區(qū)分單純病毒感染或細菌病毒混合感染較好的炎癥指標。

住院時間延長是下呼吸道混合感染的患兒臨床結局。本文結果表明，細菌病毒混合感染的患兒住院天數長于單純病毒感染的患兒（＜0.05）。多篇文獻報道了細菌病毒混合感染的兒科患者結局：病毒繼發(fā)性細菌感染的患兒更低齡、并發(fā)癥更多、住院天數甚至入住重癥監(jiān)護室的天數更長。這可能與患兒的年齡有關。患兒年齡小，免疫系統(tǒng)不成熟，之前若沒有接觸過這些病原體可能會增加患兒同時感染兩種或以上病原體的易感風險。且共感染病原體相互協(xié)同作用，通過宿主的免疫系統(tǒng)增強彼此的毒力，進而增加巨噬細胞和中性粒細胞向感染部位的遷移，最終促進促炎細胞因子的分泌，增強炎癥反應，加重混合感染的臨床癥狀，導致住院天數增加。

綜上所述，低齡兒童更容易發(fā)生下呼吸道病原體混合性感染，根據兒童年齡、發(fā)熱天數等臨床癥狀及SAA、中性粒細胞與淋巴細胞計數比率等實驗室檢測數據可初步預警兒童呼吸道感染的情況。