卡瑞利珠單抗和阿帕替尼聯(lián)合治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌的效果觀察

郭克鋒

（河南科技大學(xué)附屬黃河醫(yī)院腫瘤科 河南 三門峽 472000）

原發(fā)性肝細(xì)胞癌是臨床內(nèi)科常見的惡性腫瘤，具有較高的病死率，是威脅人類生命安全最重要的惡性腫瘤之一。當(dāng)前，臨床治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌的方法主要是手術(shù)、化療及放療，通常在實(shí)施根治術(shù)后會(huì)繼續(xù)進(jìn)行放化療，但易導(dǎo)致患者免疫功能降低，影響患者的生活質(zhì)量。阿帕替尼是一種口服小分子抗血管生成藥物，化學(xué)名N-［4-（1-腈基-環(huán)戊基）苯基］-2-（4-吡啶甲基）氨基-4-吡啶甲酰胺，其可以特異性地結(jié)合并抑制VEGFR-2 的表達(dá)，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制腫瘤血管生成，繼而抑制腫瘤生長(zhǎng)。隨著免疫療法的發(fā)展與靶向分子藥物的不斷開發(fā)，以程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1, PD-1）為靶點(diǎn)的免疫抑制劑類藥物在腫瘤治療中得到了廣泛應(yīng)用。卡瑞利珠單抗為一種人源化PD-1 阻斷劑，能阻斷PD-1 通路，可發(fā)揮抑制腫瘤增殖的作用，提高機(jī)體抗腫瘤免疫力。本文旨在探討與觀察卡瑞利珠單抗和阿帕替尼聯(lián)合治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年6 月—2021 年11 月河南科技大學(xué)附屬黃河醫(yī)院診治的原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者80 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為卡瑞利珠單抗和阿帕替尼聯(lián)合治療的治療組與阿帕替尼治療的對(duì)照組，每組各40 例。

治療組男性22 例，女性19 例；平均年齡（57.82±1.58）歲；體重指數(shù)（22.18±0.29）kg/m；Child-Pugh 分級(jí)A 級(jí)31 例，B 級(jí)9 例；臨床分期Ⅱ期22 例，Ⅲ期18 例。

對(duì)照組男性21 例，女性19 例；平均年齡（57.68±1.55）歲；體重指數(shù)（22.16±0.31）kg/m；Child-Pugh分級(jí)A級(jí) 32例，B級(jí)8例；臨床分期Ⅱ期 32例，Ⅲ期8例。兩組患者的臨床分期、Child-Pugh 分級(jí)、體重指數(shù)、性別、年齡等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合原發(fā)性肝細(xì)胞癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均有影像學(xué)（CT 檢查）可測(cè)量的病灶，臨床分期為中晚期；②預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月，首次肝癌患者；③臨床資料完整；④年齡20 ～70 歲；⑤具有本研究使用治療方法的指征，對(duì)本研究所用藥物不過(guò)敏。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠與哺乳期婦女；②認(rèn)知功能異常者；③合并有其他部位惡性腫瘤者；④心肺功能不全者；⑤凝血功能異常者；⑥有不可控制的高血壓患者。

1.2 方法

兩組患者均給予介入治療，包括肝栓塞、射頻消融、粒子植入治療。此外，治療組給予肝栓塞18 例、射頻消融10 例、粒子植入12 例。對(duì)照組給予肝栓塞17 例、射頻消融12 例、粒子植入11 例。對(duì)照組給予阿帕替尼治療。每天口服阿帕替尼（國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）500 mg，每個(gè)周期28 d，持續(xù)治療2個(gè)周期。治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予卡瑞利珠單抗治療，每天口服卡瑞利珠單抗（國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）200 mg，每個(gè)周期21 d，持續(xù)治療2 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）所有患者在治療前后進(jìn)行CT 檢查，采用GE Light speed 64 層螺旋CT 掃描儀（自帶工作站），掃描參數(shù)：層厚2.5 mm，管電壓108 kV，管電流150 mA，旋轉(zhuǎn)時(shí)間O.5 s，掃描視野330 mm，準(zhǔn)直32×1.2 mm，覆蓋范圍4 cm。經(jīng)所有CT 圖像均隨機(jī)由兩位具有≥5 年CT 診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行判定。根據(jù)影像學(xué)觀察情況把患者的療效分為完全緩解、部分緩解、疾病進(jìn)展、疾病穩(wěn)定等4 個(gè)級(jí)別，（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/組內(nèi)總例數(shù)×100.00%=總有效率。（2）觀察與記錄所有患者在治療期間出現(xiàn)的惡心嘔吐、骨髓抑制、手足綜合征、腎功能異常等毒副反應(yīng)情況。（3）所有患者在治療前后抽取空腹靜脈血2 ～3 mL，在2 h 內(nèi)分離上層血清后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定患者甲胎蛋白（alphafetoprotein, AFP）、糖類抗原199（carbohydrate antigen 199, CA199）含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2.結(jié)果

2.1 兩組治療后影像學(xué)療效對(duì)比

治療后， 治療組影像學(xué)總有效率（87.50%）高于對(duì)照組（50.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療后影像學(xué)療效對(duì)比[n（%）]

2.2 毒副反應(yīng)情況對(duì)比

治療組與對(duì)照組治療期間的惡心嘔吐、骨髓抑制、手足綜合征、腎功能異常等毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），見表2。

表2 兩組患者治療期間毒副反應(yīng)情況對(duì)比[n（%）]

2.3 血清AFP 與CA199 含量變化對(duì)比

治療后，兩組的血清AFP 與CA199 均低于治療前，且卡瑞利珠單抗組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表3。

表3 兩組原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者治療前后血清AFP 與CA199 含量變化對(duì)比（± s）

3.討論

原發(fā)性肝細(xì)胞癌發(fā)病急，且該病的預(yù)后差，轉(zhuǎn)移率與復(fù)發(fā)率較高，病死率居高不下，患者生存時(shí)間較短。雖然化療可以降低原發(fā)性肝細(xì)胞癌的5 年復(fù)發(fā)率及病死率，但許多患者依然需要經(jīng)歷疾病的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此需要選擇更加合適的方法給予患者治療。

阿帕替尼為我國(guó)完全自主研發(fā)的抗腫瘤新藥，其主要通過(guò)高效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2 對(duì)腫瘤生長(zhǎng)活性進(jìn)行抑制。同時(shí)在人體內(nèi)，阿帕替尼具有較高的生物利用度，且用藥安全性高。本文結(jié)果顯示，治療后，治療組影像學(xué)總有效率（87.50%）高于對(duì)照組（50.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。治療組與對(duì)照組治療期間的惡心嘔吐、骨髓抑制、手足綜合征、腎功能異常等毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。表明卡瑞利珠單抗和阿帕替尼聯(lián)合治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌能提高影像學(xué)療效，且不會(huì)增加毒副反應(yīng)的發(fā)生。從機(jī)制上分析，卡瑞利珠單抗為一種人源化抗PD-1 抗體，能與PD-1 受體相互結(jié)合，阻斷PD-1 通路的激活，發(fā)揮T 細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視作用，從而持續(xù)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。

原發(fā)性肝細(xì)胞癌的發(fā)生和發(fā)展與多種因素有關(guān)，一般發(fā)病時(shí)，患者體內(nèi)的腫瘤標(biāo)志物也會(huì)發(fā)生異常。AFP是由胎兒肝細(xì)胞及卵黃囊合成的糖蛋白，在胎兒血液循環(huán)中具有較高的濃度，AFP 在人體中可發(fā)揮免疫抑制、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)、運(yùn)輸功能等作用，與肝癌的發(fā)生和發(fā)展存在緊密的聯(lián)系。CA199 屬于細(xì)胞膜上糖脂質(zhì)，屬于一種低聚糖類抗原，其主要有消化道腫瘤細(xì)胞株進(jìn)行分泌，在惡性腫瘤患者中呈高表達(dá)。AFP 與CA199 的表達(dá)水平能反應(yīng)肝癌患者的疾病嚴(yán)重程度，也可用于患者的預(yù)后預(yù)測(cè)。本文顯示，兩組的AFP、CA199 均低于治療前，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。表明卡瑞利珠單抗和阿帕替尼聯(lián)合治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌能抑制血清AFP 與CA199 的表達(dá)。從機(jī)制上分析，卡瑞利珠單抗能結(jié)合T 細(xì)胞表達(dá)的PD-1 受體，在細(xì)胞因子與T 細(xì)胞增殖因子的生成過(guò)程中起到一定的抑制作用。同時(shí)卡瑞利珠單抗與其他常規(guī)化療藥物一起應(yīng)用時(shí)，在影響藥物過(guò)程中，對(duì)其活性起到有效的抑制作用，延緩常規(guī)抗腫瘤藥物的耐藥性，從而可持續(xù)抑制血清AFP 與CA199 的表達(dá)。

綜上所述，卡瑞利珠單抗和阿帕替尼聯(lián)合治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌能有效抑制血清AFP 與CA199 的表達(dá)，提高治療效果，且安全性較好，值得臨床應(yīng)用。但本文仍存在一定不足：樣本量較少，且沒有明確的機(jī)制分析，還需今后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行深入觀察證實(shí)。