醋酸戈舍瑞林聯合比卡魯胺對晚期前列腺癌患者血清腫瘤標志物、排尿癥狀及預后的影響

錢 驊，郭小紅，顧曉琴，郭海鋒，錢 榮

前列腺癌(prostatic carcinoma, PCA)是指發生于男性前列腺組織的惡性腫瘤，是前列腺腺泡細胞異常無序生長的結果。流行病學研究顯示，在歐美等發達國家和地區PCA發生率較高，同時近年來隨著我國生活方式及生活環境改變，其發生率呈逐年上升趨勢[1]。然而多數早期PCA患者無明顯癥狀，晚期可出現小便及尿動力異常癥狀，但疾病進入晚期已失去手術根治的機會，因此臨床多選擇化療、內分泌藥物治療。內分泌藥物主要分為2大類，其一為促黃體激素釋放激素激動劑或拮抗劑，包括醋酸戈舍瑞林等，其作用為抑制睪丸產生激素，降低體內雄激素水平，從而控制癌細胞生長[2]；其二為雄激素拮抗劑，藥物與雄激素受體結合，阻止受體結合雄激素，從而阻斷PCA細胞繼續生長，如比卡魯胺、氟他胺等[3]。有研究指出，比卡魯胺可與促黃體激素釋放激素激動劑或外科睪丸切除術聯合應用治療晚期PCA患者[4]。基于此，本文旨在分析醋酸戈舍瑞林聯合比卡魯胺對晚期PCA患者血清腫瘤標志物、排尿癥狀及預后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年3月—2021年1月我院收治的晚期PCA 106例為研究對象。①納入標準：臨床診斷為晚期PCA，且經影像學、病理學檢查證實；無心理、精神疾病，可正常交流者；臨床資料完整。②排除標準：對本研究藥物過敏者；伴有心、肝、腎等器官嚴重損傷；凝血功能異常者。根據治療方法不同分為對照組和觀察組，每組53例。對照組年齡51～78(65.74±6.73)歲；病程1～1.7(1.28±0.14)年；病理分期：C期33例，D期20例；疼痛程度：輕微疼痛6例，中度疼痛21例，劇烈疼痛26例。觀察組年齡51～80(66.24±6.79)歲；病程1～2(1.41±0.17)年；病理分期：C期31例，D期22例；疼痛程度：輕微疼痛8例，中度疼痛22例，劇烈疼痛23例。2組上述一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準執行。

1.2方法 2組采用外科手術去勢治療，即切除晚期PCA患者雙側睪丸，以徹底阻斷睪丸來源的雄激素。在此基礎上，對照組術后行化療，術后第1天，靜脈滴注多西他賽注射液(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20020543)75 mg/m2；同時口服醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207)5 mg，2/d，共治療3周。觀察組在外科手術去勢治療基礎上于腹壁皮下注射醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字HJ20160259)3.6 mg，1/4周；同時口服比卡魯胺片(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20073877)50 mg，1/d，共治療3周。

1.3觀察指標

1.3.1血清腫瘤標志物：所有研究對象于治療前和治療后3個月抽取清晨空腹靜脈血5 ml，即刻使用離心機以3500 r/min離心10 min，取上清液，放置冷凍冰箱保存，檢測前列腺特異性抗原(PSA)、血管內皮生長因子(VEGF)、miR-34a，其中血清PSA、VEGF采用酶聯免疫吸附試驗檢測，miR-34a采用聚合酶鏈式反應檢測。

1.3.2排尿梗阻發生情況：于治療前及治療后3、6個月分別記錄2組排尿梗阻發生情況[5]。

1.3.3預后情況：對患者進行1年隨訪，隨訪時間截至2022年1月，對比2組的1年生存率。

1.3.4不良反應：比較2組不良反應發生情況，主要包含性功能障礙、去勢綜合征、骨質疏松、血管收縮癥等[6]。

2 結果

2.1血清腫瘤標志物比較 治療后3個月，2組血清PSA、VEGF、miR-34a均低于治療前，且觀察組血清PSA、VEGF低于對照組，miR-34a高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組晚期前列腺癌治療前后血清腫瘤標志物比較

2.2排尿梗阻發生情況比較 治療后3、6個月，2組排尿梗阻發生率均較治療前下降，且觀察組低于對照組(P<0.05)。治療后6個月，2組排尿梗阻發生率均較治療后3個月下降(P<0.05)。見表2。

表2 2組晚期前列腺癌治療前后排尿梗阻發生情況比較[例(%)]

2.3預后比較 對照組1年生存率為62.26%(33/53)，觀察組1年生存率為92.45%(49/53)；觀察組1年生存率高于對照組(P<0.05)。

2.4不良反應發生情況比較 2組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組晚期前列腺癌不良反應發生情況比較[例(%)]

3 討論

晚期PCA患者主要以內分泌治療為首選方案，其中去勢手術是主要治療方法[7]。然而隨著對PCA病理機制的不斷研究，發現雙氫睪酮對PCA細胞有著重要作用；且60%的雙氫睪酮來源于睪丸，40%來源于腎上腺[8]。基于此，降低血清雄激素含量是治療PCA的關鍵環節，單純使用去勢手術具有一定效果，但術后復發率高，原因為并不能降低腎上腺分泌的雄激素。

最大限度雄激素阻斷可同時去除或阻斷睪丸和腎上腺來源的雄激素，常用方法為通過藥物或手術去勢阻斷睪丸來源的雄激素，聯合抗雄激素藥物阻斷腎上腺來源的雄激素，從而使血液中的雄激素水平顯著降低[9]。醋酸戈舍瑞林是一種合成的促黃體激素釋放激素類似物，可用于控制子宮內膜異位癥及子宮腺肌病的臨床癥狀和體征，且能夠預防子宮內膜異位癥術后復發[10]。長期使用可抑制垂體促黃體生成激素的分泌，從而引起男性血清睪酮和女性血清雌二醇的下降，停藥后這一作用可逆，初期用藥可暫時增加男性血清睪酮和女性血清雌二醇的濃度[11-12]。國外研究顯示，男性患者在第一次用藥之后21 d左右，睪酮濃度可降低到去勢后的水平，在每28天用藥1次的治療過程中，睪酮濃度一直保持在去勢后的濃度范圍，可使部分前列腺腫瘤消退，改善癥狀[13]。然而比卡魯胺屬于非甾體類抗雄激素藥物，無其他激素作用，可與雄激素受體結合，從而抑制雄激素的刺激，導致前列腺腫瘤萎縮，是晚期PCA患者的主要治療藥物[14]。同時晚期PCA患者如經過根治手術，術后使用比卡魯胺，可起到抗雄激素治療的作用，能夠抑制局部復發和遠處轉移[15]。彭浩等[16]研究表明，比卡魯胺是雄激素受體競爭性拮抗劑，對于黃體生成素和睪酮無影響，同時其可與內源性雄激素競爭性結合于靶器官受體位點，使雙氫睪酮順利進入細胞核，從而扼制雄激素對前列腺造成的不良作用。有國外學者認為，對于激素敏感型的PCA患者，醋酸戈舍瑞林聯合比卡魯胺可很好地抑制雄激素的水平，治療效果良好[17]。PSA由前列腺上皮細胞分泌，屬激肽酶家族蛋白，體內存在方式10%～30%為游離狀態，剩余和蛋白結合，是前列腺腫瘤的重要篩選指標。miR-34a存在于人體、動物血清中，具有阻斷腫瘤基因的功能，是重要的生物標志物[18]。本研究發現，治療后3個月，觀察組血清PSA、VEGF低于對照組，miR-34a高于對照組；說明二者聯合可有效降低血清PSA、VEGF，提高miR-34a水平，治療效果確切。另外，晚期PCA患者典型臨床癥狀為下尿路梗阻、尿潴留、尿失禁等[19]。本研究發現，治療后3、6個月，2組排尿梗阻發生率均較治療前下降，且觀察組低于對照組，說明醋酸戈舍瑞林聯合比卡魯胺可改善PCA患者排尿癥狀，推測原因是二者聯合可降低腎上腺分泌的雄激素，阻斷前列腺體積繼續增大，從而達到改善患者排尿癥狀的目的；但仍有排尿梗阻發生可能是因為本研究為持續性內分泌治療方案，會促使PCA細胞失去對雄激素的依賴性。蔡波等[20]研究發現，醋酸戈舍瑞林聯合比卡魯胺可減輕PCA患者認知功能損傷，從而提高其生存率。同時PAN等[21]指出，對于PCA患者而言，最大限度雄激素阻斷治療與單純去勢手術比較，前者總生存期更長。

本研究顯示，觀察組1年生存率高于對照組，間接證實上述觀點，說明二者聯合治療有利于改善患者預后情況。

綜上所述，醋酸戈舍瑞林聯合比卡魯胺可有效改善晚期PCA患者血清腫瘤標志物及排尿癥狀，且能提高1年生存率，治療安全性較高。