對于惡性腫瘤外科手術過程中淋巴結清掃利弊的思辨

何權瀛

目前惡性腫瘤的治療包括外科手術、放射治療、化學療法和免疫療法。其中外科手術是最重要的治療方法，而根治性切除病灶是目前唯一有可能治愈患者的手段。所謂根治性切除術是指完整地切除腫瘤及安全的切緣、腫瘤引流區域的淋巴結超范圍清掃。目前認為，清掃腫瘤引流區的淋巴結也是腫瘤切除的一部分，符合治療需要。如果清掃的范圍超出淋巴結可能轉移范圍的淋巴結陰性，則說明為根治性切除。如果清掃范圍大于淋巴結可能轉移的范圍的淋巴結陽性，則該手術只能算是姑息性手術。目前手術治療是肺癌決策中重要的組成部分，而淋巴結轉移是影響手術效果的重要原因之一。研究淋巴結轉移規律，對于提高手術治療效果以及術后準確分析以便制定綜合治療方案具有指導意義。有研究者主張肺癌手術術中徹底清掃肺門、葉間及縱隔淋巴結，以利于減少術后轉移的概率。然而根治性淋巴結清掃具有潛在的并發癥，包括乳糜胸或組織、神經損傷，還可以導致局部免疫功能下降，從而影響預后。有研究報道，系統性淋巴結清掃反而會降低TNM患者術后5年生存率。因此對于早期非小細胞肺癌是否應當常規進行縱隔淋巴結清掃一直存在爭議。有研究者認為，肺癌術中全縱隔淋巴結清掃并非必要，應進行選擇性縱隔淋巴結清掃。如先進行縱隔術中淋巴結采樣活檢，再決定是否對縱隔淋巴結進行清掃對患者更有利。但是也有研究者認為，早期非小細胞肺癌即使沒有N淋巴結轉移，也有發生N縱隔淋巴結轉移的可能，如果僅進行淋巴結采樣，很可能有一組或幾組轉移的淋巴結被漏掉，失去根治機會，從而影響預后，因而認為如果不徹底清掃會成為肺癌患者術后復發的導火索，因此他們建議對于可切除的肺癌，不論病期早晚均應廣泛清除肺內、同側縱隔淋巴結才能達到根治的目的。

目前對各種惡性腫瘤患者進行外科手術治療時，很多醫生都把徹底清除相關淋巴結作為基本原則，認為清掃的越干凈越好，其主要理由是：①徹底清除淋巴結可以達到根治惡性腫瘤的目的，最大限度地防止腫瘤復發;②切除原發性腫瘤以及清除已發生轉移的淋巴結，可以減輕腫瘤負荷;③術后可以根據相關淋巴結轉移情況，對惡性腫瘤的臨床分期(TNM)做出準確判斷，這樣不僅可以為預測后期復發問題提供證據，而且還可以為其后制定放療和化療方案提供依據。

然而擴大淋巴結清掃范圍的臨床效果到底如何，則缺少長期、前瞻性、大樣本的隨訪研究。對于這種不斷擴大淋巴結清掃范圍的治療是否可能對人體淋巴系統的結構和功能造成影響，尤其是對術后腫瘤免疫監測系統有何影響，則缺少系統性研究，然而這對于惡性腫瘤患者的預后是十分重要的，故本文謹旨在對此問題進行初步探討。

一、人體淋巴系統的結構和功能

淋巴系統由淋巴管、淋巴結和淋巴組織組成，淋巴管內流動著透明的淋巴液，淋巴系統中除淋巴管引流淋巴液外，還有淋巴結和淋巴組織。淋巴結是過濾淋巴液的重要器官。淋巴組織主要成分是淋巴細胞和吞噬細胞，其功能是吞噬進入體內的細菌、異物等，并產生抗體，保護機體。當身體某器官或部位發生病變時，毒素、細菌、寄生蟲、癌細胞可沿著淋巴管道蔓延或轉移到局部淋巴結。局部淋巴結可阻斷某些外來物，并加以消滅，這對機體具有重大保護作用。局部病變可引起局部淋巴結腫大，如果局部淋巴結不能阻斷或消滅這些外來物，則病變可繼續蔓延。如果淋巴管被切斷，淋巴結被摘除，或者由于炎癥、寄生蟲、癌細胞等引起淋巴管阻塞時，在原來淋巴管兩旁則可發生側支循環以恢復淋巴液回流的正常功能。但是側支循環的建立也會使病變擴散，癌細胞發生轉移。一旦淋巴結或淋巴管受到癌細胞侵犯，淋巴回流受阻，即可見到淋巴液逆流，癌細胞會隨著逆流的淋巴液經側支循環轉移到其他淋巴結或器官。因此深入了解每個器官的淋巴流向，理解炎癥和腫瘤的擴散、轉移具有重要意義。

淋巴細胞占外周血中白細胞總數的20%～30%。淋巴細胞是免疫系統的核心成分，具有特異性免疫識別功能。淋巴細胞在中樞免疫器官，包括胸腺和骨髓內發育成熟，在外周組織器官，如脾臟、淋巴結及扁桃體中發生免疫應答。部分淋巴細胞和巨噬細胞共同組成血液和淋巴的再循環庫。它們的作用是將免疫細胞輸送到需要的部位，并使局部免疫反應全身化。淋巴細胞經過血液和淋巴周游全身，將免疫系統連接成為一個功能性整體。它們以多種形式，直接或間接參與機體的保護性免疫作用。T淋巴細胞占外周血淋巴細胞的75%，在骨髓中分化成熟。B淋巴細胞占淋巴細胞總數的10%～15%，起源于造血干細胞，主要是在骨髓內分化成熟，成熟的B淋巴細胞最終定位于外周淋巴組織和器官發揮其免疫效應。B淋巴細胞的分化分為抗原非依賴期和依賴期兩個階段，抗原非依賴期的B淋巴細胞分化與抗原刺激無關，主要是在中樞免疫器官內進行；依賴期的B淋巴細胞受到抗原刺激后繼續分化為分泌抗體的漿細胞，主要是在外周淋巴組織內進行。

二、淋巴結清掃范圍大小與術后患者生存時間的比較研究

淋巴結轉移分級是惡性腫瘤切除預后分析的重要因素之一。目前對于胰腺癌手術時淋巴結清掃范圍仍存在爭議。既往認為，擴大淋巴結清掃具有一定優勢的研究大多是非隨機對照的回顧性研究，其結果受到一定的偏倚影響。近年來通過總結關于擴大淋巴結清掃對比標準淋巴結清掃的隨機對照實驗(RCT)研究普遍認為，擴大淋巴結清掃并不能使患者長期生存獲益。意大利的一項RCT多中心研究隨機納入40例胰腺癌患者，進行標準的胰腺和十二指腸切除，即標準淋巴結清掃，另外41例患者行擴大淋巴結清掃。擴大淋巴結清掃組清掃的淋巴結平均數量為20枚，而標準淋巴結清掃組清掃的淋巴結平均數量為13枚，兩組比較，差異有統計學意義。然而兩組患者并發癥的發生率和病死率比較，差異均無統計學意義。值得注意的是，淋巴結陽性的亞組分析結果顯示，擴大淋巴結清掃組生存時間更長，差異有統計學意義。Yeo等進行的一項RCT研究隨機納入146例胰腺癌患者進行標準根治術，另外148例進行擴大淋巴結清掃，按照5年生存率評價，這項研究沒有發現擴大淋巴結清掃具有優勢。日本另一項多中心RCT研究隨機納入112例胰頭癌患者進行標準根治或擴大淋巴結清掃，研究結果未發現擴大淋巴結清掃在總生存時間上具有優勢。Jang等進行的一項多中心研究顯示，隨機入組83例胰頭癌患者進行標準根治術，另外86例患者進行擴大淋巴結清掃，擴大根治術手術組平均清掃淋巴結的個數顯著多于標準根治術組(33.7個vs 17.3個，<0.001)，結果發現，與標準根治術比較，擴大淋巴結清掃并沒有使胰頭癌患者總生存時間延長。

既往人們通常認為食管癌患者術中淋巴結清掃的范圍越大，手術效果越好，患者復發的風險越低。但是擴大淋巴結清掃范圍會增加并發癥的發生風險，包括乳糜瘺和喉返神經損傷，因此不同醫學中心的胸外科專家對于食管癌手術中淋巴結清掃范圍一直持有不同觀點。為了進一步驗證“三野”淋巴結(頸、胸、腹)清掃與“兩野”淋巴結(胸、腹)清掃的差異，陳海泉教授團隊進行了一項大型臨床研究，共納入400例中下段食管癌患者。所有入組患者均按1∶1的比例隨機分組，接受“兩野”或“三野”淋巴結清掃。結果顯示，兩組患者術后并發癥相似，其中“三野”組頸部淋巴結轉移的發生率為21.5%。長期隨訪結果顯示，兩組患者的OS率和DFS率差異無統計學意義，“兩野”、“三野”組患者5年OS率均為63%，“三野”組5年DSF率為53%，“兩野”組為59%(HR=1.019，95% CI：0.727～1.428，=0.912)。

關于外陰部惡性腫瘤的治療，有研究者提出用前哨淋巴結活檢代替腹股溝淋巴結的清掃，認為通過對前哨淋巴結的活檢可以對外陰部惡性腫瘤患者選擇性進行淋巴結清除，對于前哨淋巴結陰性的早期患者甚至可以只進行淋巴結活檢而不進行腹股溝淋巴結清掃，這樣可以減少相應的術后并發癥，在不影響治療效果的同時提高患者的生活質量。

三、腫瘤根治術的提法值得商榷

長期以來，非小細胞肺癌均采用TNM分期，即根據腫瘤直徑、有無淋巴結轉移和遠處器官轉移分為若干時期，相應治療上對于一期癌癥采取手術完整切除病灶，稱為根治術。但筆者認為，腫瘤根治術的提法在很大程度上會導致患者及其家屬的誤解。仍有一定數量的患者在經歷腫瘤根治術后出現癌癥復發或轉移，那么這些轉移的腫瘤究竟是從哪里來的呢?近年來醫學對于循環腫瘤細胞(circulating tumor cell,CTC)的研究顯示，實體腫瘤患者雖然經過根治術，但是仍可復發或轉移。研究發現，一些具有生命力的腫瘤細胞，包括具有增殖能力和轉移潛能的腫瘤細胞在根治手術前或過程中即可脫落進入血液循環中，即循環腫瘤細胞。大部分腫瘤細胞在循環過程中可以發生凋亡，或很快被血液中的NK細胞、單核細胞、巨噬細胞及中性粒細胞殺死、吞噬或發生上皮間質轉化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)。有研究者采用CT掃描和CTC檢測識別技術對肺癌術后患者具有隱匿性轉移的高危患者進行檢測，對胸部CT未發現腫瘤轉移，但CTC檢測陽性的患者進行長達4年的隨訪，結果發現，那些患者先后復發腫瘤，提示CTC檢測確實可以提示暫時未發現腫瘤轉移的患者將來發生腫瘤轉移的風險。Bayarri-Lara等研究發現，肺癌術后持續監測到CTC患者的預后不佳，認為CTC檢測具有預后判斷作用。目前CTC檢測面臨的最大困難是濃度太低。晚期肺癌患者外周血中每10～10個單核細胞中才能檢測到1個CTC。因此需要敏感度很高的方法才能檢測出來。那么CTC細胞到底是從哪里來的呢？據推測，CTC很可能來自進入血液的實體腫瘤細胞。其實在惡性腫瘤進展的早期(尚未發生轉移)，在出現腫瘤轉移病灶之前從實體腫瘤上就會有少量腫瘤細胞脫落進入到血液循環中。若如此，所謂的腫瘤根治術的提法則值得商榷。根治術旨在用手術刀切除腫瘤瘤體，但認為切除腫瘤就算是治愈了，其實是一種誤解和誤導。癌癥之所以發生必有其內在原因和外在一系列復雜因素及其相互作用。如果我們沒有從根本上消除上述引發癌癥的復雜因素，而僅僅是切除了腫瘤，則無法根本保證體內不再發生癌癥，更何況在切除腫瘤之前很可能有少數癌癥細胞已逃逸并潛入外周血液中。所以從這個意義上講，腫瘤根治術依然受西方醫學的還原論的影響，因此必須從根本上清楚地認識到所謂根治術的局限性，從內外因素綜合作用的大背景下去考慮癌癥的治療和康復。

四、外科手術是一把雙刃劍

在外科手術安全性逐漸提高，外科手術技術快速發展的同時，外科醫生應該清醒地認識到手術是一把雙刃劍。它既可以幫助患者解除病痛，也可能破壞患者機體的完整性，造成機體損傷，留下后遺癥，甚至可能危及生命。因此外科醫生在決定為患者實施手術之前必須認真考慮以下幾個問題:(1)我們的外科手術是否能給患者帶來生存獲益或生命質量的改善。(2)與其他學科的治療方法比較，外科手術帶來的生存獲益是不是最大，在同樣獲益情況下外科手術給患者的創傷是不是最小。要回答這些問題，外科醫生需要不斷學習，不僅需要掌握外科領域的新知識和新技術，還要充分了解其他學科的前沿進展，積極進行多學科診療，做到有所為，有所不為。總之，外科醫生應當謹記，手術的誕生與發展是為了解決患者的痛苦，以患者利益為中心是制定醫療決策的基本原則，包括是否應該進行手術，何時進行手術以及如何進行手術決策。外科醫生始終不要忘記手術治療的初衷，那就是所有治療，包括外科手術都是為了患者能夠從中獲益，這里所說的獲益既包括有效延長患者的生命，改善患者的生活質量，也包括最大程度減輕患者的痛苦。

為了貫徹腫瘤整體治療觀念，進一步提高惡性腫瘤綜合治療水平，建議對外科手術過程中淋巴結清掃策略進行前瞻性、長時間、隨機對照研究，包括：(1)客觀地評估對惡性腫瘤患者進行淋巴結清掃，包括不同范圍的清掃方式對患者遠期預后的影響。(2)對不同淋巴結清掃范圍對于術中發生風險，如器官損傷、手術時長、醫療費用、患者術后遭受痛苦等情況及后遺癥的影響進行全面評價。(3)對不同水平淋巴結清掃后機體的免疫功能，包括細胞免疫和體液免疫功能進行定量評估，權衡不同水平淋巴結清掃的利弊，特別是對于惡性腫瘤的免疫監測功能的影響。(4)最好能就以上問題進行多學科討論。