慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度與腎損傷的相關性分析

肖 璐， 顏學兵， 費媛媛

1 徐州醫科大學 研究生院， 江蘇 徐州 221000； 2 中國人民解放軍陸軍第七十一集團軍醫院 感染科， 江蘇 徐州 221000；3 徐州醫科大學附屬醫院 感染科， 江蘇 徐州 221000； 4 宿遷市第一人民醫院 感染科， 江蘇 宿遷 223800

HBV具有泛嗜性，不僅可導致肝損傷，還可以引起其他系統損傷，如腎臟、骨髓、血管等，其中腎臟受累為最常見的肝外表現。HBV導致腎損傷的機制及其影響因素并未完全明確。由HBV感染引起的腎損傷的病理機制可能是多方面、多通路的。研究顯示，HBV感染繼發的腎損傷可能與HBV直接侵犯腎組織[1-2]以及促進HBV免疫復合物沉積[3-6]有關。此外，安夢麗等[7]研究結果表明HBV x基因(HBx)可通過誘導足細胞凋亡造成腎損傷。本研究旨在了解肝纖維化與慢性乙型肝炎(CHB)患者腎損傷的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2010年5月—2019年10月徐州醫科大學附屬醫院、江蘇省人民醫院等省內多家醫院的CHB患者。納入標準：年滿18周歲，診斷為慢性乙型肝炎，診斷標準參考《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[8]。排除標準：孕產婦，既往有高血壓、糖尿病、慢性腎炎、服用腎毒性藥物等其他可能引起腎損傷病史的患者；合并丙型肝炎等其他病毒性肝炎；既往有酒精性肝病、肝豆狀核變性、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、布加綜合征等其他肝病患者；既往已行阿德福韋酯等抗病毒藥物治療的患者；合并肝癌或其他嚴重疾病等。

1.2 觀察指標

1.2.1 一般資料 患者年齡、性別、臨床診斷、流行病學史及既往病史(高血壓、糖尿病、吸煙飲酒史、服藥史等)。

1.2.2 檢測指標 血常規：白細胞(WBC)、紅細胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)等。肝功能：谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)、總膽汁酸(TBA)、乳酸脫氫酶(LDH)、亮氨酸氨基肽酶(LAP)、腺苷脫氨酶(ADA)、總蛋白、白蛋白(Alb)、球蛋白等。腎功能：尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)，根據簡化的腎臟疾病膳食改良(modification of diet in renal disease，MDRD)公式估算腎小球濾過率(estimated glomerular rate，eGFR)。同時將eGFR<90 mL·min-1·1.73 m-2定義為腎損傷。eGFR=186×SCr-1.154×年齡-0.203×性別(男性=1.000,女性=0.742)，簡化MDRD公式中SCr單位為mg/dL，年齡單位為歲。其他指標：總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、載脂蛋白A(apoA)、載脂蛋白(apoB)、甲胎蛋白(AFP)、HBV DNA定量、HBV標志物定量。以上血液指標均使用大型生化自動檢測儀，由醫院檢驗科按照標準步驟進行檢測。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析，采用Kolmogorov Smirnov檢驗進行正態分布檢驗。非正態分布計量資料以M(P25～P75)表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用一元線性回歸分析和Spearman偏相關分析確定FIB-4與估算腎小球濾過率(eGFR)之間的關系。采用多因素Logistic回歸模型評估腎損傷的風險因素，計算優勢比(OR)和95%CI。采用多分類Logistic回歸分析不同分組的FIB-4與腎損傷的關系，計算OR和95%CI。繪制ROC曲線分析FIB-4在腎損傷診斷中的價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共納入患者798例。根據研究對象FIB-4的四分位數，將人群分為4組，Q1組(FIB-4≤0.74)200例，Q2組(0.74

2.2 通過年齡和性別矯正后的FIB-4與臨床特征的相關性 FIB-4與年齡具有相關性(r=0.650，P<0.001)，經過矯正年齡、性別后采用Spearman偏相關分析確定FIB-4與eGFR之間的關系。統計分析顯示，FIB-4與ALT、AST、ALP、GGT、LDH、TBil、DBil、總蛋白、Alb、球蛋白、LAP、PLT、eGFR、HBV DNA、AFP存在明顯相關性(P值均<0.05)(表2)。一元線性回歸分析結果顯示，eGFR與FIB-4呈負相關(R2=0.192 9)(圖1)。

圖1 FIB-4與eGFR相關性

2.3 腎損傷危險因素的Logistic回歸分析 以CHB患者診斷腎損傷為因變量，將單因素分析中具有統計學意義的指標作為自變量，采用多因素Logistic回歸分析腎損傷的獨立危險因素。結果顯示，HBV DNA和FIB-4是腎損傷的獨立危險因素(P值均<0.05)(表3，圖2)。

表1 按FIB-4分層的研究人群特征

表2 年齡和性別矯正后的FIB-4與臨床特征的相關性

圖2 不同FIB-4組的腎損傷發生率

2.4 FIB-4分組與腎損傷風險的相關性 以FIB-4的Q4組作為參考組，多因素Logistic回歸分析不同水平的FIB-4與腎損傷的關系。與Q4組相比，Q1、Q2和Q3組腎損傷發病風險分別降低8.9%、71.3%和56.1%。在進行性別矯正后，Q1、Q2和Q3組腎損傷的風險分別下降88.7%、71.1%和45%。模型3在模型2的基礎上對ALP、GGT、TBil、DBil、TBA、LAP和AFP進行矯正。結果發現，與Q4組相比，Q1、Q2和Q3組腎損傷的風險分別下降83.8%、58.3%和37.9%。上述結果提示，隨著FIB-4四分位數的降低，腎損傷風險逐漸下降。

表3 腎損傷危險因素的Logistic回歸分析

2.5 FIB-4對腎損傷的預測價值 ROC曲線分析結果顯示，預測腎損傷的AUC為0.74(95%CI：0.67～0.82，P<0.001)，敏感度為0.47，特異度為0.93，最佳截斷值為3.48(圖3)。

圖3 FIB-4預測腎損傷的ROC曲線

3 討論

HBV感染是一個重大的全球衛生問題[9]。我國現有HBV感染者超7000萬，其中CHB患者約占1/3[8]。除HBV導致的肝臟病變，HBV引起的其他器官損害亦影響著多數人的生命及心理健康。一項韓國研究[10]表明，HBsAg陽性與慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)發生的高風險相關，HBsAg陽性者蛋白尿的發生率較高，慢性HBV感染可能是CKD發病率增加的一個因素。Fabrizi等[11]研究顯示，在CKD患者中，HBV感染者較未感染者出現終末期腎病的風險增加，接受核苷類似物治療較未經治療者風險降低。

CHB患者出現腎損傷的因素尚未完全明確。劉穎等[12]和段英等[13]研究表明，肝硬化的進展與腎損傷發生率增加有關。周靜婷等[14]研究表明，CHB患者肝臟炎癥活動程度與腎損傷有關。本研究發現，HBV DNA和FIB-4為CHB患者發生腎損傷的獨立危險因素。然而，既往研究[14]未發現HBV DNA與腎損傷的關系，與本研究結果不一致。進一步分析肝纖維化程度與臨床診斷為CHB患者腎損傷之間的關系發現，高FIB-4與腎損傷風險增加相關，FIB-4截斷值為3.48，可用于鑒別腎損傷患者。

目前尚未見報道明確HBV相關的肝纖維化是否參與了繼發性的腎損傷，但在NAFLD患者研究中發現，非酒精性脂肪性肝炎組織學的嚴重程度與腎功能下降相關，獨立于傳統的危險因素、胰島素抵抗、代謝綜合征的組成部分[15]。NAFLD患者肝纖維化程度高與CKD風險增加有關，高FIB-4與CKD風險增加相關[16]。上述發現均提示肝纖維化與腎損傷具有潛在交聯。本研究選擇臨床上應用廣泛的FIB-4作為肝纖維化評估手段，分析了HBV感染者的肝纖維化程度與腎損傷的相關性。結果發現FIB-4水平高的患者，腎功能受損出現的風險更高，提示HBV相關的肝纖維化可能是導致CHB患者出現腎損傷的重要因素。

表4 FIB-4與腎損傷風險的相關性

綜上，HBV感染相關的肝纖維化與患者腎損傷具有顯著的相關性。本研究為回顧性分析，有一定的局限性。多數患者未經肝穿刺活檢證實肝纖維化程度。考慮肝穿刺活檢為有創性操作，患者接受度有限，大樣本穿刺研究受限，目前部分非侵入性指標或模型被用于預測慢性病毒性肝炎肝纖維化嚴重程度[8, 17-19]，如FIB-4、APRI、GPR、GqHBsR等，結合FIB-4對于肝纖維化有較好的預測水平[17, 20]，故選擇FIB-4作為肝纖維化評估手段。筆者認為FIB-4對于肝纖維化出現腎損傷的預測價值有限，可能需要結合超聲影像學和瞬時彈性成像[21]、磁共振擴散加權成像[22]更好地分析CHB患者腎功能的影響因素。

倫理學聲明：本研究方案于2020年11月2日經由中國人民解放軍陸軍第七十一集團軍醫院倫理委員會審批，批號：2020-008。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：肖璐負責課題設計，資料分析，撰寫論文；費媛媛參與數據整理；顏學兵負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。