膽汁酸代謝在原發(fā)性膽汁性膽管炎發(fā)病機(jī)制中的作用

賈皖婷， 劉曉曉， 邰文琳

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 檢驗(yàn)科， 昆明 650032

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)屬于膽汁淤積性肝病的一種，常在具有自身免疫遺傳易感性的中老年女性中發(fā)生。免疫細(xì)胞對(duì)線粒體丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的E2亞單位(E2 subunit of pyruvate dehydrogenase complex，PDC-E2)失去免疫耐受性,導(dǎo)致靶向性膽道損傷,并且具有典型的血清學(xué)反應(yīng)：抗線粒體抗體陽(yáng)性[1]。以往PBC屬于罕見(jiàn)疾病,但近年來(lái)發(fā)病率逐年增高。2021年,一項(xiàng)針對(duì)自身免疫性肝病的流行病學(xué)調(diào)查[2]顯示,PBC的發(fā)病率從0.84/10萬(wàn)到2.75/10萬(wàn)不等，另有研究[3]顯示與其他國(guó)家相比,中國(guó)和日本的PBC患病率較高,然而目前PBC發(fā)病機(jī)制仍處于探索階段。自身免疫紊亂、膽汁淤積損傷是PBC肝內(nèi)小膽管損傷的兩大因素，但膽管上皮細(xì)胞(biliary epithelia cells, BEC)的自身免疫紊亂是繼發(fā)于膽汁酸代謝紊亂，或者膽汁酸穩(wěn)態(tài)破壞是繼發(fā)于自身免疫攻擊，仍然是懸而未決的問(wèn)題[4]。毋庸置疑的是，膽汁淤積誘導(dǎo)的炎癥和纖維化在臨床上占主導(dǎo)地位[5]。因而PBC治療主要側(cè)重于改善膽汁淤積。基于PBC膽汁淤積的臨床特點(diǎn)以及膽汁酸代謝治療的優(yōu)越性，現(xiàn)將PBC中膽汁酸代謝的研究進(jìn)展介紹如下。

1 膽汁酸生理

膽汁酸是膽汁的重要有機(jī)成分,對(duì)其合成及轉(zhuǎn)運(yùn)的嚴(yán)格調(diào)節(jié)是目前治療膽汁淤積性肝病的重要策略。通過(guò)經(jīng)典和替代途徑在肝臟中直接合成的膽汁酸屬于初級(jí)膽汁酸，包括膽酸(cholic acid, CA)和鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid, CDCA)。CDCA和CA屬于游離型膽汁酸，疏水性高，容易自由通過(guò)細(xì)胞膜，對(duì)細(xì)胞造成毒性損傷。CDCA和CA會(huì)與甘氨酸和牛磺酸結(jié)合生成相應(yīng)的結(jié)合膽汁酸以提高其水溶性。初級(jí)膽汁酸進(jìn)入小腸后還會(huì)在腸菌的作用下脫氧生成次級(jí)膽汁酸：脫氧膽酸和石膽酸(lithocholic acid, LCA)及其結(jié)合膽汁酸。哺乳動(dòng)物中,膽汁以初級(jí)膽汁酸、結(jié)合膽汁酸為主。膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)需要眾多蛋白的參與，包括膽鹽輸出泵、多藥耐藥蛋白(multi-drug resistance protein, MDR)、腸細(xì)胞頂端鈉依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、回腸膽汁酸結(jié)合蛋白、有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(organic solute transporter, OST)α/β、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(organic anion transporting polypeptide, OATP)等，95%的膽汁酸都會(huì)經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)，在發(fā)揮其作用后再次回到肝臟，這就是能夠?qū)⒛懼崂米畲蠡哪c肝循環(huán)。正常濃度范圍內(nèi)的膽汁酸可以促進(jìn)脂質(zhì)的消化與吸收,溶解膽固醇,同時(shí)也是許多細(xì)胞內(nèi)核激素受體和膜受體的天然配體,是調(diào)控肝細(xì)胞功能的關(guān)鍵信號(hào)分子。膽汁酸代謝物也具有重要生理功能，有學(xué)者[6-7]發(fā)現(xiàn)，石膽酸衍生物可以通過(guò)調(diào)節(jié)輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)17和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的分化，來(lái)維持腸道免疫平衡。

2 參與膽汁酸代謝的受體

參與膽汁酸代謝的受體及其下游信號(hào)通路與PBC高度相關(guān)。膽汁酸代謝過(guò)程中的關(guān)鍵核受體有：法尼醇 X 受體(farnesoid X receptor, FXR)[8]、孕烷 X 受體(pregnane X receptor, PXR)、維生素 D 受體(vitamin D receptor, VDR)、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 (peroxisome proliferators-activated receptors, PPAR)。參與膽汁酸代謝的膜受體主要有成纖維生長(zhǎng)因子受體4和G蛋白偶聯(lián)受體(takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5)。

2.1 法尼醇X受體(FXR) FXR是一種僅由膽汁酸激活的核激素受體,幾乎參與膽汁酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及吸收的全過(guò)程。目前被批準(zhǔn)用于治療PBC的藥物：奧貝膽酸(obeticholic acid,OCA),其作用便在于可以高效激動(dòng)FXR。FXR與膽汁酸結(jié)合后,會(huì)調(diào)節(jié)許多膽汁酸代謝相關(guān)分子，包括小異二聚體伴侶、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19 (fibroblast growth factor 19, FGF19)、膽鹽輸出泵、OSTα/β、細(xì)胞色素P450家族成員7A1(cytochrome P450 7A1, CYP7A1)等,從而有效維持膽汁酸代謝平衡。膽汁酸還可以通過(guò)FXR依賴方式抑制半胱氨酸的分解，調(diào)節(jié)肝臟對(duì)氧化損傷的敏感性[9]。FXR的缺失會(huì)導(dǎo)致總膽汁酸升高和肝臟損傷。在PBC患者的肝組織中，也觀察到FXR mRNA水平的降低[10]。這些現(xiàn)象說(shuō)明，F(xiàn)XR改變參與PBC的發(fā)生發(fā)展，F(xiàn)XR可以成為控制PBC膽汁酸代謝紊亂的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

2.2 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR) PPAR是一種核激素受體，其抗膽汁淤積特性主要與其調(diào)節(jié)膽汁酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和解毒的作用有關(guān),并具有一定的抗炎特性。3種 PPAR亞型 PPARα、PPARβ/δ 和 PPARγ被不同基因編碼，并在代謝活躍的組織中差異表達(dá)。其中PPARα主要在肝細(xì)胞上表達(dá)，PPARα激活可以減少膽汁酸流入膽道，增加膽汁酸由肝臟流向門靜脈，抑制膽汁酸合成[11]。PPARα 介導(dǎo)的多種酶的上調(diào)還可以促進(jìn)膽汁酸的解毒,包括 CYP3A4、UDP 葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶家族和磺基轉(zhuǎn)移酶 2A1,它們與有毒的疏水性膽汁酸結(jié)合,增強(qiáng)其溶解度,促進(jìn)膽汁酸的尿液和糞便排泄。PPARα還誘導(dǎo)MDR3的表達(dá),它使磷脂酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)小管膜,磷脂酰膽堿的小管排泄增加,保護(hù)BEC免受膽鹽刺激和隨后膽汁淤積性損傷。PPARδ因其在肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞上的分布的獨(dú)特性,被認(rèn)為具有調(diào)節(jié)PBC中膽汁淤積、炎癥和纖維化損傷的潛力[12]。一種對(duì)PPARδ有高選擇性的強(qiáng)效激動(dòng)劑：seladelpar，正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn),該藥除了調(diào)節(jié)肝細(xì)胞膽汁酸合成外,還可通過(guò)膽管細(xì)胞上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)膽汁酸的吸收和分泌[13]，在seladelpar治療1年后對(duì)PBC患者進(jìn)行評(píng)估，可以發(fā)現(xiàn)患者癥狀負(fù)擔(dān)和生化反應(yīng)均得到持續(xù)改善[14]。因此，PPAR激動(dòng)劑具有調(diào)節(jié)PBC膽汁淤積的特性，并且這種特性引起了人們對(duì)利用該途徑進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)的興趣。

2.3 孕烷X受體(PXR) PXR在肝臟、腸道和腎臟中高度表達(dá),主要參與解毒。當(dāng)它被激活時(shí),會(huì)與維甲酸X受體形成異二聚體,并調(diào)節(jié)在膽汁酸代謝以及外源性藥物解毒中起重要作用的基因的轉(zhuǎn)錄,增強(qiáng)毒素溶解度并促進(jìn)膽汁排泄。PXR在膽汁酸代謝中的主要作用是幫助膽汁酸解毒和溶解，以及通過(guò)上調(diào)MDR1和 多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance-associated protein , MRP)調(diào)節(jié)膽汁酸流出[15]。用富含膽固醇和膽酸的飲食喂養(yǎng)PXR缺失小鼠,會(huì)出現(xiàn)與肝炎和肝細(xì)胞損傷有關(guān)的高病死率[16],這說(shuō)明PXR參與膽汁酸代謝，并具有保護(hù)肝臟的作用。目前已有以PXR為靶點(diǎn)的PBC治療方案，例如使用PXR激動(dòng)劑利福平，可有效治療PBC患者的瘙癢問(wèn)題[17]。PXR的另一配體維生素K，因其在肝內(nèi)膽汁淤積中的作用，在中國(guó)已被用作治療膽汁淤積性肝纖維化，在日本也被用于治療PBC患者的骨質(zhì)疏松癥，但維生素K 在膽汁淤積相關(guān)疾病中的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議[18]。

2.4 維生素D受體(VDR) VDR是腸道膽汁酸感受器的一種，是次級(jí)膽汁酸LCA的受體。VDR激活會(huì)抑制 Th1細(xì)胞因子產(chǎn)生、促進(jìn) Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生[19],從而減少對(duì)效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的應(yīng)答，抑制炎癥反應(yīng)。VDR的激活還會(huì)誘導(dǎo)CYP3A在體內(nèi)的表達(dá)，對(duì)肝臟和腸道中的LCA起到解毒作用。一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的薈萃分析[20]顯示，VDR ApaI基因多態(tài)性與PBC風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，尤其是在亞洲人群中。另有研究[21]發(fā)現(xiàn)，在PBC中，VDR顯著降低，并提出由此導(dǎo)致的VDR信號(hào)通路的減少可能在PBC的發(fā)病機(jī)理中起重要作用。因?yàn)樵撌荏w的激活與抗炎[22]、抗膽汁淤積和抗纖維化作用有關(guān)，所以被認(rèn)為是PBC的一個(gè)潛在靶標(biāo)。

2.5 參與膽汁酸代謝的膜受體 膽汁酸調(diào)節(jié)也通過(guò)膜結(jié)合受體發(fā)生。例如, 成纖維生長(zhǎng)因子受體4與FGF19結(jié)合,抑制CYP7A1介導(dǎo)的膽汁酸合成。TGR5是第一個(gè)確定的膽汁酸特異性細(xì)胞表面受體, 是CDCA和LCA的天然配體,激活TGR5可具有抗炎效果，因?yàn)榧せ頣GR5可以抑制Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子。TGR5激活還可促進(jìn)膽管細(xì)胞分泌HCO3-，維持BEC堿性保護(hù)傘，防止膽管破壞。利用TGR5-/-小鼠還發(fā)現(xiàn)，參與膽汁酸合成和轉(zhuǎn)運(yùn)的各種酶和蛋白質(zhì)的肝臟mRNA表達(dá)在TGR5-/-中高于野生型小鼠，尤其是膽汁酸合成中的限速酶CYP7A1[23]，表明TGR5對(duì)膽汁酸合成及轉(zhuǎn)運(yùn)均具有調(diào)控作用。結(jié)合TGR5的抗炎作用、對(duì)BEC的保護(hù)作用，以及其調(diào)控膽汁酸代謝的作用，有理由認(rèn)為TGR5是PBC發(fā)病機(jī)制的重要一環(huán)。

3 膽汁酸代謝參與PBC發(fā)病

在PBC中，膽汁酸合成及代謝失調(diào)已被證實(shí)[24]。PBC患者的膽汁酸代謝特點(diǎn)主要有：(1)伴隨疾病進(jìn)展，膽汁酸水平逐漸增加[25]；(2)PBC 患者血清和糞便膽汁酸成分發(fā)生改變[26]；(3)PBC患者參與膽汁酸代謝的轉(zhuǎn)運(yùn)體和核受體存在異常表達(dá)和位移。

目前認(rèn)為，陰離子交換器2(anion exchanger 2, AE2)缺陷是促成膽汁酸代謝變化的主要原因之一,AE2是一種位于BEC頂膜的Cl-/HCO3-交換體,它可以將HCO3-泵出細(xì)胞，而膽汁 HCO3-的分泌將會(huì)產(chǎn)生管腔堿性“傘”，避免非極性疏水膽鹽單體的質(zhì)子化，防止膽汁酸侵入膽管細(xì)胞并誘導(dǎo)細(xì)胞毒性。研究[27]表明PBC患者肝臟和外周血單核細(xì)胞標(biāo)本中的AE2 mRNA水平降低。免疫組織化學(xué)研究[28]表明PBC小葉間BEC頂膜的AE2染色減少,證實(shí)了PBC患者中AE2表達(dá)缺陷。AE2缺失會(huì)使HCO3-分泌不足,BEC堿化不足, 細(xì)胞內(nèi)pH升高,這不僅會(huì)導(dǎo)致BEC對(duì)疏水性膽汁酸的防護(hù)作用受損,還會(huì)使膽汁堿化降低,膽鹽極性不滲透膜的形式遭到破壞,有毒膽汁酸滲透到BEC內(nèi)，誘導(dǎo)BEC凋亡，引發(fā)膽汁淤積。AE2基因敲除小鼠中可以觀察到PBC患者的大多數(shù)癥狀,例如抗線粒體抗體升高,IgM水平升高,免疫調(diào)節(jié)紊亂,進(jìn)行性膽汁淤積和非化膿性膽管炎。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療可以提升肝內(nèi)AE2表達(dá)并改善肝內(nèi)膽汁淤積,這些現(xiàn)象均證明AE2表達(dá)減低參與PBC致病機(jī)制。研究[29]發(fā)現(xiàn)，AE2的降低與表觀遺傳學(xué)有很大關(guān)系。miR-506在PBC肝臟中顯著上調(diào)，并集中表達(dá)在肝內(nèi)膽管細(xì)胞，且miR-506與人類特異性 AE2-UTR-3′ mRNA 的部分序列互補(bǔ),表明miR-506是導(dǎo)致AE2下調(diào)直接因素。miR-506在膽管細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)會(huì)減少AE2的表達(dá)和活性,導(dǎo)致PDC-E2的過(guò)表達(dá),損害線粒體能量代謝并促進(jìn)氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和膽汁酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[30]。而miR-506基因恰恰位于X染色體上,這可能與女性在PBC中占主導(dǎo)地位有關(guān)。此外，在PBC中增高的疏水性膽汁酸也會(huì)抑制BEC中AE2的表達(dá)[31]。可見(jiàn),AE2下調(diào)導(dǎo)致膽汁淤積，膽汁淤積又會(huì)進(jìn)一步抑制AE2表達(dá)，促進(jìn)PBC的發(fā)生發(fā)展。

PBC患者肝臟中參與膽汁酸代謝的轉(zhuǎn)運(yùn)體和核受體的表達(dá)及定位異常主要與遺傳、膽汁淤積條件下作出的適應(yīng)性改變有關(guān)。與正常肝臟相比，PBC肝臟中，將膽汁由門靜脈重吸收入肝的 NTCP、OATP1B1和OATP1B3表達(dá)下調(diào)[32]，將膽汁排出肝細(xì)胞的MRP3表達(dá)上調(diào)，OSTα/β 在正常肝細(xì)胞中不表達(dá)或低水平表達(dá)，在PBC患者中上調(diào)，這些變化可能與膽汁淤積情況下細(xì)胞作出的適應(yīng)性改變有關(guān)，除了PBC患者膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)發(fā)生改變外，在 PBCⅢ期中也觀察到了MRP2定位發(fā)生改變[32]，而這種變化可能與PBC即將發(fā)生黃疸相關(guān)。PBC患者膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體和核受體表達(dá)變化除了與患者膽汁淤積情況下造成的適應(yīng)性改變有關(guān)外，還與遺傳和表觀遺傳因素有一定關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn),在PBC患者中,參與膽汁酸代謝的基因存在一定改變。對(duì)315例日本PBC患者11個(gè)候選膽汁酸合成相關(guān)基因進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性分析,發(fā)現(xiàn)CYP7A1及其轉(zhuǎn)錄激活因子基因變異可能導(dǎo)致膽汁酸合成增加,淤積于肝臟,最終導(dǎo)致PBC進(jìn)展[33]。在以往功能未知的MPR9最近也被發(fā)現(xiàn)其基因突變可能與膽汁淤積性肝病有關(guān)[34]。miR-21下調(diào)也參與PBC膽汁酸代謝紊亂,通過(guò)微陣列技術(shù)發(fā)現(xiàn)PBC患者的miR-21升高[30], miR-21會(huì)下調(diào)FXR和一些關(guān)鍵的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,進(jìn)而導(dǎo)致膽汁酸代謝紊亂[35]。

腸道微生物也被證實(shí)參與PBC膽汁酸代謝改變[36-37]，主要在于對(duì)膽汁酸組成成分的改變。肝臟和腸道依靠腸肝軸進(jìn)行雙向交流，而膽汁酸是雙方交流的必要介質(zhì)。腸道微生物群通過(guò)調(diào)節(jié)代謝和免疫反應(yīng)在膽汁淤積性肝病的發(fā)病機(jī)理中起重要作用，然而，疾病的進(jìn)展也可能影響腸道微生物群的組成，從而加劇膽汁淤積的進(jìn)展,由此提出膽汁酸-腸道微生物群-膽汁淤積的三角形致病模型[38]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PBC患者的腸道通透性增加，細(xì)菌易位，菌群組成發(fā)生改變。脂磷壁酸，一種革蘭陽(yáng)性菌細(xì)胞壁成分，在PBC患者血清中增加，說(shuō)明PBC患者腸道通透性增加[39]。一項(xiàng)中國(guó)橫斷面研究[40],將79例未接受過(guò)治療的PBC患者的腸道微生物譜與114例健康對(duì)照者的腸道微生物譜進(jìn)行了比較,報(bào)告了12個(gè)屬的物種豐富度改變與PBC強(qiáng)相關(guān)；此外,通過(guò)分析這12個(gè)屬,可以識(shí)別疾病狀態(tài),這表明PBC具有獨(dú)特的微生物組特征。在這樣的條件下，一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)PBC患者的研究[26]表示，PBC患者表現(xiàn)出從初級(jí)到次級(jí)以及從結(jié)合膽汁酸到非結(jié)合膽汁酸的轉(zhuǎn)化減少，被認(rèn)為可能是由于微生物代謝功能失調(diào)導(dǎo)致脫羥基失敗。正是由于對(duì)PBC中存在膽汁酸與腸道微生物相互作用的理解，馬雄團(tuán)隊(duì)[41]表示，膽汁酸-微生物相互作用可能是治療PBC的一個(gè)方向。對(duì)PBC膽汁酸譜的研究將有助于對(duì)PBC進(jìn)行診斷和分級(jí)，以及對(duì)PBC發(fā)病機(jī)制有進(jìn)一步理解。

4 膽汁酸代謝參與PBC治療

4.1 UDCA UDCA是首個(gè)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的,用于所有診斷為PBC患者的一線藥物。研究[42]證明UDCA可有效改善患者病死率和肝移植率,并且該益處與患者性別、年齡、疾病階段無(wú)關(guān)。但仍有大約40%的PBC患者對(duì)UDCA的生化反應(yīng)欠佳，有學(xué)者[43]采取聯(lián)合免疫抑制治療以提高臨床療效。UDCA是一種親水性二羥基膽汁酸,來(lái)源于CDCA在結(jié)腸中細(xì)菌的7β差向異構(gòu)化作用,并通過(guò)結(jié)腸黏膜被動(dòng)吸收進(jìn)入循環(huán)膽汁酸池。UDCA增加了膽固醇向膽汁酸的代謝轉(zhuǎn)化,并降低了膽汁脂質(zhì)中的膽固醇分?jǐn)?shù)。目前已經(jīng)提出幾種UDAC治療PBC的作用機(jī)制,包括用外源性UDCA富集親水性膽汁酸池,替代在膽汁淤積環(huán)境中積累的內(nèi)源性疏水性有毒膽汁酸；通過(guò)上調(diào)BEC表面的AE2表達(dá)形成碳酸氫根保護(hù)傘；通過(guò)減少主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類和Ⅱ類蛋白的肝細(xì)胞及膽汁表達(dá)進(jìn)行免疫調(diào)節(jié),減少適應(yīng)性免疫介導(dǎo)的損傷；此外,UDCA誘導(dǎo)肝組織中的一氧化氮合酶并以S-亞硝基谷胱甘肽的形式促進(jìn)MRP2介導(dǎo)的小管分泌一氧化氮,對(duì)BEC表現(xiàn)出有效的抗凋亡作用。

4.2 奧貝膽酸(OCA) 膽汁酸作為FXR激活劑,其活性強(qiáng)度取決于疏水的類固醇核心和類固醇周圍的極性羥基之間的平衡,膽汁酸疏水性越強(qiáng),激動(dòng)FXR的能力就越強(qiáng)。與疏水性CDCA(一種有效的FXR活化劑)相比,其親水性差向異構(gòu)體UDCA幾乎沒(méi)有FXR活性。OCA的開(kāi)發(fā)是通過(guò)對(duì)CDCA進(jìn)行修飾,在碳6上引入一個(gè)額外的乙基,使其疏水性提高,從而使OCA對(duì)FXR的激動(dòng)作用是CDCA的100倍。目前OCA屬于PBC治療的二線藥物,會(huì)在患者對(duì)UDCA反應(yīng)不佳的情況下使用。使用小劑量OCA便可明顯改善PBC生化膽汁淤積[44]，并且OCA可以增加PBC患者結(jié)合膽汁酸從肝細(xì)胞向膽管的轉(zhuǎn)運(yùn)，使肝細(xì)胞暴露于潛在的細(xì)胞毒性膽汁酸的時(shí)間減少[45]，OCA Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析表明，在UDCA治療無(wú)效的患者中應(yīng)用OCA，其ALP、ALT和膽紅素水平較對(duì)照組均有顯著下降，表明患者膽汁淤積現(xiàn)象得到改善[46]。但OCA也有一些缺點(diǎn)難以克服，膽汁酸FXR激動(dòng)劑遵循內(nèi)源性膽汁酸的腸肝循環(huán),其固有的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征與肝臟和腸道中膽汁酸代謝的變異性以及潛在的肝功能相關(guān)[47]，這可能會(huì)限制OCA的治療效果。其次，包括OCA在內(nèi)的第一代FXR激動(dòng)劑,由于其類固醇疏水核心的存在,導(dǎo)致其水溶性差,因此在親脂性配體結(jié)合位點(diǎn)的生物利用度差(<10%)。并且有研究[48]提出，使用OCA與肝臟失代償增加有關(guān)，這可能與OCA是FGF19的誘導(dǎo)劑，而FGF19是一種與肝細(xì)胞癌發(fā)生相關(guān)的生長(zhǎng)因子有關(guān)。臨床上發(fā)現(xiàn)OCA給藥出現(xiàn)瘙癢，這可能與OCA除了靶向FXR外,還靶向了TGR5有關(guān),因此,提高OCA對(duì)FXR的選擇性可能對(duì)減輕這種不利影響尤為重要。由于以上原因，非甾體類FXR激動(dòng)劑目前正在被開(kāi)發(fā)，其中Tropifexor表現(xiàn)出對(duì)肝功能損傷患者的良好耐受性[49],已經(jīng)進(jìn)入PBC患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明Tropifexor可以有效改善生化水平，并降低瘙癢。

4.3 貝特類藥物 貝特類藥物是PPAR的有效激動(dòng)劑，非諾貝特被歸類為PPARα激動(dòng)劑，苯扎貝特被認(rèn)為是對(duì)三種同工型具有相似親和力的泛PPAR激動(dòng)劑，其中苯扎貝特更多用于PBC治療。目前貝特類藥物僅被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為降脂劑,但其在降低膽汁淤積的血清生化標(biāo)志物，即ALP和GGT水平方面的作用已有數(shù)十年的報(bào)道。一項(xiàng)納入11個(gè)研究的薈萃分析[50]表明,與單獨(dú)使用UDCA相比,苯扎貝特聯(lián)合治療可改善肝臟生化指標(biāo)和瘙癢,但在癥狀或全因病死率方面未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,因此，苯扎貝特常被用作對(duì)UDCA反應(yīng)不良時(shí)的聯(lián)合治療藥物。除前文提到的seladelpar外，elafibranor(一種雙PPARα/δ激動(dòng)劑)也在治療PBC中表現(xiàn)出很大潛力，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究[51]表明，elafibranor通常安全且耐受性良好，可以有效改善患者ALP、膽紅素等生化指標(biāo)。在接受貝特類藥物治療的患者中報(bào)告的不良事件有肌痛、血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高、肌酐水平升高。血清轉(zhuǎn)氨酶升高可能與轉(zhuǎn)氨酶產(chǎn)生基因的誘導(dǎo)有關(guān),而不是真正的肝毒性,肌酐水平上升可能與肌肉產(chǎn)生的肌酐增加而不是腎小球?yàn)V過(guò)率降低有關(guān)。在使用貝特類藥物的過(guò)程中需要注意,貝特類可以取代白蛋白中的華法林并延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間,因此建議減少華法林劑量[52]；使用貝特類藥物可導(dǎo)致對(duì)他汀類藥物毒性的敏感性增加,建議在接受貝特類藥物的患者中更密切地監(jiān)測(cè)這種毒性[53]。非諾貝特和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑之間的相互作用會(huì)增加腎毒性的風(fēng)險(xiǎn),因此必須密切監(jiān)測(cè)腎功能。秋水仙堿與貝特類藥物同時(shí)使用會(huì)帶來(lái)橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)[54]。即使貝特類藥物是一種有希望的輔助治療,但國(guó)際上仍未批準(zhǔn)用于治療PBC患者,其在失代償期肝病患者中的應(yīng)用還未得到充分研究。盡管如此，仍然能看到該類藥物在治療PBC中的可能性。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，膽汁酸代謝變化參與PBC疾病發(fā)生發(fā)展的始終,miR-506在PBC中的上調(diào)使AE2缺陷，導(dǎo)致BEC堿性屏障受損,毒性膽汁酸滲透BEC造成BEC損傷和抗原PDC-E2的暴露。腸道微生物菌群與膽汁酸相互作用，在疾病狀態(tài)下，由于腸道屏障的破壞，細(xì)菌易位，組成結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，隨之影響著膽汁酸成分的變化和肝臟炎癥反應(yīng)。加之膽汁酸代謝過(guò)程的關(guān)鍵受體FXR、PXR、VDR等表達(dá)減少,限速酶CYP7A1表達(dá)增多,這些因素共同促進(jìn)了PBC膽汁淤積的發(fā)生。維持膽汁酸代謝平衡對(duì)于治療PBC具有重要價(jià)值。目前PBC的發(fā)病機(jī)制還未完全闡述清楚,但目前的研究證據(jù)可以說(shuō)明PBC是在“多重打擊”下發(fā)生的，從膽汁酸代謝角度出發(fā),聯(lián)合免疫學(xué)角度,將有助于為PBC的發(fā)生發(fā)展提供新觀點(diǎn)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：賈皖婷負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查找、閱讀及文章撰寫；劉曉曉對(duì)研究思路有關(guān)鍵貢獻(xiàn)；邰文琳負(fù)責(zé)文章修改。