aMAP評分評估門診慢性HBV感染者肝細胞癌風險的價值分析

王麗旻， 張鴻飛， 甘 雨， 謝 思， 王靜月， 黃 緣

清華大學附屬北京清華長庚醫院 a.兒童肝病科， b.肝膽胰內科， 北京 102218

原發性肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因[1]。肝細胞癌(HCC)占原發性肝癌的75%～85%，與HBV感染有關的HCC患者高達86%[2]。我國目前尚缺乏專門針對慢性HBV感染者進行HCC篩查和監測的指南。由我國學者研發的針對慢性肝病患者的HCC風險預測評分模型aMAP[3]，可預測HCC發生風險。且aMAP評分優于其他現有HBV相關HCC風險評分模型(REACH-B、CU-HCC、LSM-HCC、mREACH-B、PAGE-B、mPAGE-B)[4-10]，有更高的靈敏度及特異度。本研究將aMAP評估模型運用于門診慢性HBV感染者，研究該模型在慢性HBV感染者中預測HCC發生風險的效能，以及對抗病毒治療評估的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2018年1月—2021年12月于北京清華長庚醫院門診就診的年齡≥18歲、HBsAg陽性>6個月的慢性HBV感染者的臨床資料，包括家族史、飲酒史、合并癥、生化學指標(ALT、AST、Alb、TBil、PLT、AFP等)、HBV病毒學指標(HBsAg定量、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc、HBV DNA)、超聲或腹部MRI檢查結果。診斷分別參照慢性HBV感染[11]、肝硬化[12]、原發性肝癌[1]、酒精性肝病[13]、脂肪肝相關指南[14]。aMAP=(0.06 ×年齡+ 0.89 ×性別 (男性：1, 女性：0) + 0.48 ×[(logTBil×0.66)+(Alb×-0.085)]-0.01×PLT+7.4)/14.77×100[3]，其中，年齡以年為單位，其他檢測指標的單位分別為TBil(μmol/L)、Alb(g/L)和PLT(103/mm3)。根據aMAP評分將肝病人群分為HCC低風險(<50分)、中風險(≥50分，≤60分)和高風險(>60分，<100分)組。

2 結果

2.1 一般資料 共收集慢性HBV感染者1347例，排除病史資料不全346例，檢查化驗不全286例，合并丙型肝炎6例，共納入709例病史資料齊全的患者進行分析。其中男420例(59.2%)，女289例(40.8%)，中位年齡41(31～50)歲。合并酒精性肝病159例(22.4%)，糖尿病史84例(11.8%)。合并脂肪肝132例(18.6%)，合并肝硬化135例(19.0%)，合并HCC患者69例(9.7%)。口服抗病毒藥物治療(包括恩替卡韋、替諾福韋、替比夫定、阿德福韋酯)的患者505例(71.2%)，未加用抗病毒藥物204例(28.8%)，無1例接受干擾素抗病毒治療患者。ALT≥40 U/L者504例(71.5%)，ALT<40 U/L者205例(28.5%)；HBeAg陽性者164例(22.8%)，HBeAg陰性者545例(77.2%)；HBV DNA<30 IU/mL者313例(43.5%)，HBV DNA≥30 IU/mL者396例(56.5%)。

2.2 aMAP評分的情況 本組患者aMAP最高為75.2分，整體人群HCC低、中和高風險分別為496例(70.0%)、164例(23.1%)和49例(6.9%)。依據檢查時患者的性別、乙型肝炎家族史、肝癌家族史、合并酒精性肝病、糖尿病、脂肪肝、肝硬化、HCC、抗病毒治療、ALT、HBeAg、HBV DNA、HBsAg水平進行亞組分析，比較組間高、中、低風險人群的比例(表1)。

2.3 aMAP在抗病毒治療評估中的應用 709例患者檢查時有501例患者為正在抗病毒治療，208例患者未接受抗病毒藥物治療。208例患者中89例為就診后開始抗病毒治療，119例患者繼續不加用抗病毒治療。未接受抗病毒治療的119例患者中，56例患者隨訪時間>1年，aMAP變化的年均值為(0.93±2.05)分(范圍-2.10～6.13分)；接受抗病毒治療的590例患者中124例患者隨訪時間>1年，aMAP變化的年均值為(-1.15±1.72)分(范圍-6.01～1.31分)，兩組均值比較差異有統計學意義(t=39.36，P<0.001)。119例未加用抗病毒治療的患者中，5例患者拒絕接受抗病毒治療，余114例患者依據2019年指南[11]尚無抗病毒治療指征。114例患者aMAP的評分無1例>60分，但有9例(7.9%)患者>50分為中風險。

2.4 HCC患者的aMAP的效能 69例患者發現HCC，有47例患者為初診時診斷為HCC，既往未行系統檢查，15例(21.7%)患者每年至少1次例行檢查，并可收集到發現HCC前2～3年的Alb、TBil、PLT結果進行aMAP評分。采用患者診斷HCC前1、2、3年回溯的檢查結果計算aMAP。HCC患者確診前3、2、1年內高風險的比例分別為38.5%、26.7%、33.3%(表2)。4例一直為高風險的患者為肝硬化Child評分B級(7～9分)，其余患者均為慢性HBV感染者, Child評分A級(5分)。aMAP模型中包含了年齡因素，以年齡每增加1歲賦予aMAP的分值為0.4，15例患者中較前1年aMAP增加>0.4分的患者13例(86.7%)。

比較69例HCC患者確診前3年aMAP與AFP的情況，發現aMAP在確診前3年均>50分，早于AFP的升高(圖1)。接受HCC相關治療后AFP正常或者AFP陰性患者影像學提示HCC無殘留繼續門診隨訪的患者進行aMAP評分，aMAP在HCC復發者<50分，HCC未復發者>50分。

圖1 HCC確診前3年以及治療后復發與否的AFP與aMAP變化

表1 各亞組aMAP評分的高、中、低風險人數分布及比例

表2 HCC患者確診前1、2、3年的aMAP評分

3 討論

盡管抗病毒治療可以顯著降低慢性HBV感染者HCC的發生風險，但是仍然無法完全避免HCC的發生[15]。HCC高危人群的快速、便捷、準確識別是實施大范圍HCC篩查的前提。門診是慢性HBV感染者進行HCC篩查的門戶，也是提高HCC早期發現率的關鍵。因此創建一種簡單方便快捷有效的評估方式是慢性HBV感染者早期發現HCC的有利工具。HCC風險評估模型aMAP評分可以便捷地將肝病人群分為HCC低風險(<50分)、中風險(≥50分，≤60分)和高風險(>60分，<100分)組，各組HCC的年發生率分別為0～0.2%、0.4%～1%和1.6%～4%[3]，有助于確定HCC的高風險人群。故本研究針對門診慢性HBV感染者，應用aMAP評分模型進行真實世界研究以評價慢性HBV感染者aMAP評分對抗病毒治療的價值和HCC預測效能。

本研究人群aMAP評分HCC低風險占70.0%，明顯高于中風險和高風險的23.1%、6.9%；高風險人群比例低于李秀華[16]等的研究(18.4%)。考慮本研究人群為門診患者，納入人群差異所致。本研究顯示，合并酒精性肝病、糖尿病、肝硬化的慢性HBV感染者aMAP評分為HCC高風險比例明顯高于未合并酒精性肝病、糖尿病、肝硬化患者的高風險比例，與李秀華等[16]的研究一致。本研究人群性別、有無乙型肝炎家族史、肝癌家族史、合并脂肪肝的人群，高中低風險比例比較無明顯差異。考慮與臨床上乙型肝炎家族史、肝癌家族史的患者抗病毒治療更積極有關。HCC的發生受多因素影響，糖尿病、脂肪肝、酒精性肝病是HCC發生的重要影響因素，與糖尿病不同，酒精性肝病可能通過肝硬化而導致HCC，故合并糖尿病、脂肪肝、酒精性肝病對aMAP影響存在差異。各因素之間存在交叉影響，可能對結果導致偏差，可擴大樣本進一步研究。

本研究人群抗病毒治療患者的高中低風險比例與未抗病毒治療患者比較差異無統計學意義，抗病毒治療人群選擇可能使結果產生偏差。然而，抗病毒治療患者的aMAP下降，其變化的年均值為(-1.15±1.72)分，而未加用抗病毒治療的患者aMAP年均值升高為(0.93±2.05)分，兩組比較差異有統計學意義。aMAP評分的變化提示抗病毒治療可降低患者HCC發生的風險。應用aMAP評估發現依據2019年《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[11]中慢性HBV感染者抗病毒治療不符合抗病毒指征的患者中有7.9%為中風險人群，依據aMAP模型的評估，中風險人群3或5年的累積HCC發生率為1.5%和 4.8%[3]，是否可以結合aMAP評分來指導患者抗病毒治療，有待進一步研究。

依據患者血清學的結果分組比較，ALT ≥40 U/mL、HBeAg陰性、HBV DNA≥30 IU/mL、HBsAg>247 IU/mL人群HCC高風險的比例高于ALT<40 U/mL、HBeAg陽性、HBV DNA<30 IU/mL、HBsAg≤247 IU/mL人群的比例。上述結果提示，ALT正常、HBV DNA陰性、HBsAg低滴度的慢性HBV感染者，HCC高風險的比例低。但HBeAg陰性的患者較HBeAg陽性患者高風險的比例高，這一現象值得關注。

本研究中，HCC患者aMAP>60分僅占8.7%，>50分占56.5%，高于未合并HCC的患者。合并HCC的人群僅21.7%在發現HCC前例行1年1次的檢查，提示我國還需要加大對慢性HBV感染者進行定期復查的宣導。對收集到僅15例HCC患者在確診HCC前的數據進行aMAP評估，HCC患者確診HCC前3年內高風險的比例均<40%。動態比較發現較前1年aMAP增加大于年齡的自然增長值0.4的患者有86.7%，結合aMAP評分的動態觀察有助于提高HCC的早期發現率。aMAP中風險的臨界值50分時，預測HCC的敏感度為86.5%，陰性預測值為99.5%[3]。提示aMAP以50分為臨界值，結合患者的合并癥、家族史等，可以提高其在HCC篩查中的效能。以aMAP 50分為分界點，可見較AFP提前3年發現HCC的風險，但HCC治療后的復發，aMAP并不比AFP敏感。因本研究HCC患者隨訪的病例少，aMAP在HCC前的風險評估效能及HCC治療后復發的評估效能需擴大樣本進一步研究。

綜上，aMAP評分簡單易行快捷，適合門診患者的HCC風險評估篩查，其在慢性HBV感染者進行抗病毒治療的決策及評估中也有一定的價值。但其在HCC前的風險評估效能及HCC治療后復發的評估效能需擴大樣本進一步的研究。

倫理學聲明：本研究方案于2021年5月26日經由北京清華長庚醫院倫理委員會審批，批號：21228-0-01(2021-5-26)。患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：王麗旻、張鴻飛負責課題設計，資料分析，撰寫論文；甘雨、王靜月、謝思參與收集數據，修改論文；黃緣負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。