首烏制劑相關肝損傷伴或不伴自身抗體陽性患者臨床特征比較

蔡 靜， 周桂琴， 劉亞興， 李 斌， 王曉靜， 馮 穎， 王憲波

1 北京中醫藥大學 第一臨床醫學院， 北京 100700；2 首都醫科大學附屬北京地壇醫院 中西醫結合中心， 北京 100015

由各種中藥、天然藥物及其相關制劑誘發的肝損傷稱為中草藥相關藥物性肝損傷[1]。盡管關于中草藥的使用已經有相當嚴格的管控，但在國內外仍然不斷有因中草藥造成肝損傷的報道，其中以首烏及其制劑為代表的肝損傷備受關注。首烏為蓼科植物何首烏的塊根，含有蒽醌類化合物，具有養血滋陰、祛風解毒等功效，在現代藥理學中還具有降脂、抗動脈粥樣硬化等作用[2]。近年來有研究[3]證明藥物性肝損傷(DILI)預后與自身抗體有關，不同類型的DILI會導致自身免疫性抗體出現差異[4]，提示自身抗體檢測對DILI診斷具有一定的臨床價值。本文就首烏制劑致肝損傷病例進行分析，重點探討自身抗體陽性對首烏制劑致肝損傷造成的臨床影響，以期為臨床診療提供可借鑒的經驗。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2008年8月—2021年6月于首都醫科大學附屬北京地壇醫院就診的首烏制劑相關肝損傷患者，根據是否檢測到自身抗體分為自身抗體陰性組(H0組)和自身抗體陽性組(H1組)，詳細記錄患者的年齡、性別、基礎疾病、服藥情況、肝功能指標、自身抗體檢測結果以及隨訪至半年患者肝功能恢復情況等臨床資料。

1.2 診斷標準 參照《藥物性肝損傷診治指南》[5]及《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》[1]，應用Roussel-Uclaf因果關系評估法(RUCAM)判斷藥物與肝損傷之間的因果關系。

1.3 納入及排除標準

1.3.1 納入標準 (1)按照RUCAM診斷標準，評分≥6分；(2)發生肝損傷前有明確的首烏及其相關制劑使用史；(3)服用首烏制劑時間<3個月；(4)國際自身免疫性肝炎小組制定的自身免疫性肝炎描述性診斷積分<10分。

1.3.2 排除標準 (1)排除病毒性肝炎、HIV、EBV、CMV、酒精性肝病及心源性因素等所致的肝損傷；(2)原有肝硬化、肝癌等肝臟基礎疾病及合并其他嚴重器官功能障礙者；(3)用藥前已有肝損傷或肝損傷情況不明者；(4)RUCAM評分<6分，肝損傷與用藥因果關系不明確者；(5)IAIHG評分≥10分，不能排除DILI伴自身免疫性肝病的患者；(6)中藥及西藥多種藥物合用者；(7)合并高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病基礎疾病者；(8)臨床資料嚴重不完整者。

1.4 首烏制劑范圍 根據Hepatox網站與文獻報道情況篩選單純以何首烏及其制劑為主要肝損傷作用的草藥、中成藥和保健品。本研究納入病例中成藥包括坤寶丸、潤燥止癢膠囊、生血寶顆粒、養血生發膠囊、復方蓯蓉益智膠囊、精烏膠囊、殼脂膠囊、心元膠囊。因單味何首烏具體劑量和藥品廠家批號未詳細記載，故本研究未就此進行統計。

1.5 DILI臨床分型 根據《藥物性肝損傷診治指南》[5]制定的標準，分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝臟生化學檢查異常。(1)肝細胞損傷型：ALT≥3倍正常值上限，且R≥5；(2)膽汁淤積型：ALP≥2倍正常值上限，且R≤2；(3)混合型：ALT≥3倍正常值上限，ALP≥2倍正常值上限，且2

1.6 嚴重程度分級 采用《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》[1]制定的分級標準將中草藥相關藥物性肝損傷分為1～5級：輕度、中度、重度、肝衰竭和致死5個級別。

1.7 傾向性評分匹配條件 匹配條件包括性別、年齡、過敏史、用藥時間、用藥劑型5項因素，卡鉗值為0.02，將自身抗體陽性病例與自身抗體陰性病例按1∶1最近鄰匹配法進行傾向性評分匹配。

2 結果

2.1 傾向性評分匹配結果 本研究共納入首烏制劑致肝損傷伴自身抗體陰性病例(H0組)157例，自身抗體陽性病例(H1組)207例，經匹配后結果顯示：精確匹配25例，模糊匹配73例，共匹配成功98對。

2.2 基線資料比較 共計196例研究對象，平均年齡(44.95±12.91)歲；性別以女性為主，占比65.8%(129/196)；首烏制劑劑型和功效分別以湯劑及養血生發為主。匹配后H0組與H1組基線資料比較，差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表1)，具有可比性。

表1 兩組患者基線資料比較

2.3 自身抗體分布 本研究中H1組病例為自身抗體檢測結果顯示至少存在一種自身抗體為陽性，其中抗核抗體(ANA)陽性率占比最高，為49.0%，其次是抗SS-A抗體和抗Ro-52抗體(表2)。

2.4 兩組患者肝損傷類型及嚴重程度比較 兩組患者肝損傷分型比較，差異無統計學意義(P>0.05)；肝損傷嚴重程度分級比較，差異有統計學意義(P<0.05)(表3)。

2.5 肝損傷達峰值時生化指標比較 兩組肝損傷達峰值時肝功能指標比較，Alb、Glo、ALP水平差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表4)。

表2 自身抗體分布結果

表3 兩組患者肝損傷類型及嚴重程度比較

2.6 ANA滴度與肝損傷分型及嚴重程度的關系 將48例ANA陽性患者根據抗體滴度分為3個等級：ANA滴度<1∶100定義為低滴度，1∶100～1∶320定義為中滴度，≥1∶320定義為高滴度。進一步分析自身抗體滴度與肝損傷分型和嚴重程度的關系。結果顯示，不同ANA滴度患者肝損傷分型差異無統計學意義(P>0.05)；而肝損傷嚴重程度比較，差異有統計學意義(P<0.05)(表5)。

2.7 發病半年后患者預后情況

2.7.1 發病半年后肝功能比較 以ALT、AST、TBil、GGT及ALP水平均恢復正常視為肝功能恢復。結果顯示半年后H1組患者ALT、AST、ALP、Glo水平高于H0組，Alb水平和肝功能復常率低于H0組，差異均有統計學意義(P值均<0.05)；兩組住院天數差異無統計學意義(P>0.05)(表6)。在未恢復的26例患者中，有10例服用含有何首烏的中藥湯劑，7例服用潤燥止癢膠囊，5例服用自行購買的何首烏保健品，4例服用精烏膠囊。

2.7.2 不同ANA滴度對DILI患者預后的影響 進一步分析ANA滴度與患者半年后肝功能恢復情況的關系，結果顯示48例ANA陽性患者整體恢復較好，不同ANA滴度患者肝功能復常率比較，差異有統計學意義(Z=-2.621，P=0.009)(表7)。

表4 兩組患者肝損傷達峰值時生化指標比較

表5 不同ANA滴度患者肝損傷分型及嚴重程度比較

表6 兩組患者半年后生化指標比較

2.7.3 肝功能恢復的影響因素分析 以肝功能是否恢復為因變量(0=恢復，1=未恢復)，將性別、年齡、肝功能指標、用藥時間、住院時間、自身抗體等納入Cox回歸分析。結果顯示，ALP水平和自身抗體是肝功能恢復的獨立危險因素(P值均<0.05)(表8)。Kaplan-Meier生存曲線結果顯示，半年后自身抗體陽性組患者肝功能未恢復的風險較自身抗體陰性組更高(χ2=8.802，P=0.003)(圖1)。

表7 不同ANA滴度對患者預后的影響

圖1 自身抗體陽性與陰性患者半年后肝功能未恢復的風險比較

3 討論

DILI是指由各類化學藥物、傳統中藥、生物制劑、保健品等及其相關制劑和代謝產物所誘發的肝損傷[5]，在我國，傳統中藥為肝損傷的首要因素，中草藥致肝損傷不僅與藥物本身及藥物之間的相互作用有關，還與機體自身免疫狀態具有相關性。近年來對中草藥相關肝損傷的研究不僅僅局限于直接肝毒性，免疫、基因遺傳、代謝等特異質肝損傷研究也越發深入。自身免疫性肝炎(AIH)與遺傳免疫相關，是一種以血清氨基轉移酶水平升高、高免疫球蛋白血癥、血清自身抗體陽性，肝組織學上存在中重度界面性肝炎等為特點的肝病[6]。臨床中AIH與DILI不易鑒別診斷，DILI同樣可由免疫介導，因肝細胞內循環蛋白與藥物代謝產生相互作用，產生新抗原，進而產生免疫反應[7-9]。本研究以首烏制劑為例，探討存在自身抗體但不足以診斷AIH情況下，自身抗體的存在對于DILI的嚴重程度、肝損傷類型以及臨床預后是否存在影響。

本研究采用回顧性分析，為避免回顧性研究較多混雜因素對結果的干擾，提高研究結果的可靠性，筆者采用了傾向性評分匹配方法進行分析。研究結果顯示，在肝損傷達峰值時生化指標檢測自身抗體陽性組患者GLO、ALP水平較自身抗體陰性組高，Alb水平較自身抗體陰性組低(P值均<0.05)；ALT、AST、TBil、凝血功能指標、腎功能指標等兩組比較無明顯差異(P值均>0.05)，自身抗體陽性組和陰性組患者肝損傷分型分布差異無統計學意義，但自身抗體陽性組肝損傷嚴重程度較高，以3級占比較高，表明雖然自身抗體陽性患者并不足以診斷為AIH，但自身抗體陽性的存在有加重肝臟生化反應的趨勢，病情相對偏重。

在臨床轉歸方面，自身抗體陽性與否和住院天數無明顯相關性，這可能與住院天數存在其他混雜因素相關，如患者個人意愿而非疾病本身造成住院時間縮短或延長。但兩組患者半年后肝功能指標以及肝功能是否恢復方面比較差異有統計學意義(P值<0.05)，伴自身抗體陽性患者肝損傷半年內恢復率較低，這與既往研究[10-11]報道一致。本研究Cox回歸分析結果顯示，自身抗體是患者預后的影響因素，提示伴自身抗體陽性的首烏制劑相關肝損傷有慢性化趨勢。有研究[12]表明，伴自身免疫現象的DILI嚴重者可發展為藥物誘導的AIH。伴自身抗體陽性的首烏制劑相關肝損傷可能重疊免疫相關肝損害，從而導致肝臟生化反應加重。此外，何首烏致肝損傷類型為特異質型，在免疫過度活化狀態下，何首烏中的二苯乙烯苷等成分誘導肝損傷，何首烏中的免疫增強物質會進一步誘發免疫反應，增強其肝損傷作用，因此有自身免疫現象的患者肝損傷可能會更加嚴重[13]。但伴有自身抗體陽性的患者是否可能會發展為AIH有待于進一步研究。由于本研究為回顧性分析，何首烏制劑的具體用量以及具體藥物來源未予以記錄，因此后續可以積累更加詳細的數據進一步探究。綜上所述，伴自身抗體陽性的首烏制劑相關肝損傷患者肝損傷程度更為嚴重，且有慢性化趨勢，臨床應加強對這部分患者的管理，強調用藥安全性，即使炮制的首烏也要警惕其導致肝損傷的可能性[14]，監測肝功能及自身抗體，以免造成嚴重的肝損傷和不良預后。

表8 影響肝功能恢復的Cox回歸分析

倫理學聲明：本研究方案于2018年3月1日經由北京地壇醫院倫理委員會審批，批號：京地倫科字〔2018〕第(006)-01號。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：蔡靜、劉亞興參與收集數據，撰寫論文；王憲波、王曉靜、李斌、馮穎負責擬定寫作思路，指導撰寫文章；周桂琴負責課題設計，修改論文并最后定稿。