內臟脂肪相關指數與急性胰腺炎嚴重程度的關系

黃河銘， 楊慧瑩， 覃穎穎， 唐國都

廣西醫科大學第一附屬醫院 消化內科， 南寧 530021

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是消化內科較為常見的疾病，全球每年發病率約為34/10萬[1]。在美國，AP是導致住院患者死亡的第五大原因[2]。AP按病情嚴重程度分級被分為輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis,MAP)、中度重癥急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis,MSAP)和重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)。MAP有一定的自限性，預后好；但MSAP和SAP病情進展快，治療難度大，花費高，預后差，是臨床醫生重點關注的對象。如果能在疾病早期識別出有可能進展為MSAP或SAP的危險因素，及時采取干預措施，將有助于改善預后、減少并發癥。目前已知引起AP發生危險因素的血清學指標中有中性粒細胞計數與淋巴細胞計數比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、血小板計數與淋巴細胞計數比值、紅細胞分布寬度、尿素(blood urea nitrogen,BUN)等[3-4]；AP的評分系統包括急性胰腺炎嚴重程度床邊指數(bedside index for severity in acute pancreatitis, BISAP)、Ranson’s評分、急性生理學與慢性健康狀況評價Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE-Ⅱ)等，在預測AP器官衰竭、病死率方面展現出了一定的優勢[5]，但各有其局限性，且均未將代表脂肪組織的一些相關指標納入危險因素中進行考量。肥胖是一個全球性問題，其表現為脂肪堆積和血脂異常。脂肪按解剖部位可分為內臟脂肪和皮下脂肪，近年發現內臟脂肪不僅是儲存能量的組織，還是具有復雜分泌功能的場所，參與多種生理和病理生理過程[6]。同樣，肥胖可以增加AP的發病率和病死率，是反映疾病預后的重要監測指標[7]。而血脂異常是引起胰腺炎發生的重要原因。因此，研究肥胖與AP的關系，本質上就是研究內臟脂肪與血脂對胰腺造成損害的病理生理過程。心臟代謝指數(cardiac metabolic index,CMI)為腰圍身高比值與TG/HDL-C的乘積，是反映內臟脂肪特點的新型體脂指數[8]，但目前關于CMI與AP的研究尚未見報道。本課題擬將4個計算內臟脂肪的指數與AP病情嚴重程度之間的關系進行研究，探討CMI是否可以作為AP不良預后的預測指標，以期為臨床工作者能夠早期識別出可能進展為中度重癥和重癥的AP患者提供一個輔助判斷工具，及時采取干預措施，改善預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2014年9月—2021年10月于廣西醫科大學第一附屬醫院住院治療的AP患者的臨床資料，診斷符合修訂后亞特蘭大分級標準[9]，按病情嚴重程度進行分級。(1)MAP：無器官功能衰竭及局部或全身的并發癥；(2)MSAP：有一過性(<48 h)的器官功能衰竭，或存在局部或全身的并發癥；(3)SAP：存在持續(>48 h)的器官功能衰竭。

1.2 排除標準 (1)年齡≤18歲；(2)入院時發病天數>2周；(3)惡性腫瘤；(4)腹腔積液；(5)妊娠期或哺乳期；(6)ERCP術后胰腺炎或慢性胰腺炎；(7)長期大量服用激素導致脂肪重新分布；(8)發育畸形；(10)CT圖像質量不理想。

1.3 數據收集 (1)基線資料：性別、年齡、病因、住院費用、住院天數；(2)實驗室指標：TG、HDL-C、TC、NLR、WBC、Alb、肌酐(Cr)、BUN；(3)評分系統：全身炎癥反應綜合征評分(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)、BISAP、改良早期預警評分(modified early warning score, MEWS)、Glasgow評分(Imrie標準)、PANC-3評分；(4)內臟脂肪相關指數(計算方法見后)：CMI、脂質蓄積指數(lipid accumulation product, LAP)、腰圍甘油三酯指數(the waist circumference×triglyceride index, WTI)和中國人內臟脂肪指數(chinese visceral adiposity index, CVAI)；(5)傳統肥胖測量指數(計算方法見后)：BMI、腰圍(WC)。腰圍的測量采用如下方法：選擇臍水平面的CT圖像，測量其長軸和短軸，將該二維平面視為橢圓形，利用橢圓公式L=T×(r+R)計算其周長，即為該患者的腰圍。其中T為橢圓系數，為計算短徑/長徑后查找橢圓系數表得出，r為短半軸，R為長半軸。實例如下(圖1)，該患者短軸為19.5 cm，長軸為28.4 cm，短軸/長軸=0.69，查找系數表得T=3.168075，那么該周長(腰圍)=3.168075×(9.75+14.2)=75.9 cm。

1.4 體質指數計算 CMI=WC/Ht×TG/HDL-C；LAP(男)=(WC-65)×TG；LAP(女)=(WC-58)×TG；WTI=WC×TG；CVAI(男)=-267.93+0.68×年齡+0.03×BMI+4×WC+22×lgTG-16.32×HDL-C；CVAI(女)=-187.32+1.71×年齡+4.23×BMI+1.12×WC+39.76×lgTG-11.66×HDL-C；BMI=kg/m2。其中，WC表示腰圍，單位cm；Ht表示身高，單位cm；LAP：脂質蓄積指數；WTI：腰圍甘油三酯指數：CVAI：中國人內臟脂肪指數。

圖1 腰圍測量方法示意圖

2 結果

2.1 一般資料 共納入308例AP患者，其中男249例，女59例；膽源性胰腺炎有83例，脂源性胰腺炎有96例，酒精性胰腺炎有67例，混合性胰腺炎(2種及以上病因)有29例，特發性胰腺炎(不明原因)有33例；MAP有186例，MSAP有60例，SAP有62例。其中，住院費用及天數在3組間的差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表1)。

2.2 3組AP患者在實驗室指標、評分系統和人體測量學指標的比較 3組患者在TG、HDL-C、NLR、WBC、Alb、Cr、BUN、SIRS、BISAP、MEWS、Glasgow、PANC-3間的差異均有統計學意義(P值均<0.05)。在人體測量學指標的比較里，可以看出，CMI、LAP、WTI、CVAI在3組AP患者中的差異均有統計學意義(P值均<0.05)。進一步兩兩比較發現，MSAP和SAP組的CMI、LAP、WTI要高于MAP組，SAP組的CVAI要高于MAP組，差異均有統計學意義(P值均<0.05)。而BMI、WC在3組患者間的差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表2)。

2.3 各指標與MSAP和SAP的相關性分析 AP一旦出現并發癥或者器官功能衰竭，將導致病情加重、病死率增高。為了更好地體現各指標與AP之間關系的緊密程度并比較這些指標對病情嚴重程度預測的能力大小，本研究按有無器官功能衰竭和并發癥，將所有研究對象分為輕癥急性胰腺炎(即MAP)和非輕癥急性胰腺炎(即MSAP和SAP)兩組，Spearman秩相關分析結果顯示，CMI、LAP、WTI、CVAI、WC、TG、HDL-C、NLR、WBC、Alb、Cr、BUN與MSAP和SAP的嚴重程度有相關性，其中以CMI的相關系數最大(r=0.352，P<0.001)，呈正相關(表3)。

2.4 各指標對MSAP和SAP預測能力的比較 與其他指標相比，在預測MSAP和SAP效能方面，CMI的AUC最大(AUC=0.708)(表4，圖2)。

表1 AP患者一般臨床資料比較

表2 不同嚴重程度AP患者之間實驗室指標、評分系統和人體測量學指標的比較

表3 人體測量學指標、實驗室指標與非輕癥急性胰腺炎的

表4 各指標對非輕癥急性胰腺炎預測能力的比較

圖2 各指標預測MSAP和SAP的ROC曲線

2.5 MSAP和SAP危險因素的單因素和多因素Logistic回歸分析 為進一步分析內臟脂肪相關指數在MSAP和SAP中的使用價值，以上述6個人體測量學指標(CMI、LAP、WTI、CVAI、BMI、WC)為自變量，是否為MSAP和SAP為因變量，進行單因素Logistic回歸分析。除了BMI以外，其余5個人體測量學指標CMI、LAP、WTI、CVAI、WC均有可能是MSAP和SAP發生的獨立危險因素(表5)。按照尋找約登指數最大值獲取截斷值的方法，將上述在單因素分析中有意義的5個人體測量學指標以截斷值為界各自分為2個亞組進行多因素分析，校正混雜因素后篩選出MSAP和SAP發生的獨立危險因素為CMI、CVAI。其中當CMI≥0.801時發生MSAP和SAP的風險為CMI<0.801的3.740倍(表6)。

表5 非輕癥急性胰腺炎危險因素的單因素Logistic回歸分析

表6 非輕癥急性胰腺炎危險因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

CMI是腰圍身高比值與TG/HDL-C的乘積，其既反映人的胖瘦程度，又能體現出血脂水平，計算也相對簡單[8]。肥胖的表現形式是脂肪組織在各組織器官中的沉積，可分為皮下脂肪和內臟脂肪，內臟脂肪面積越大，AP發生的可能性越大，出現局部或全身并發癥的機會就會越多，還與AP后糖尿病的發生有關[10]。內臟脂肪分泌的脂肪因子主要有脂聯素、抵抗素和瘦素3種[11]。不同部位的脂肪組織有不同的效應，與皮下脂肪組織相比，內臟脂肪組織因其含有較多的非脂肪細胞，可以釋放更多的血管內皮生長因子、IL-6 和纖溶酶原激活劑抑制劑-1[12]。同時，內臟脂肪含量低的患者體內脂聯素水平高，脂聯素可以抑制巨噬細胞產生TNFα和IL-6[13]，并促進線粒體中游離脂肪酸的清除和脂肪酸的氧化，以此來抑制炎癥反應的發生。另外，脂肪酶可以促使內臟脂肪釋放具有脂肪毒性效應的不飽和脂肪酸，內臟脂肪含量高的患者體內的不飽和脂肪酸濃度顯著增高，因此更容易向重癥化方向轉化[14-15]。在既往的研究中，BMI、WC常被用來作為肥胖的衡量指標[16]，這些指標無法有效區分出皮下脂肪和內臟脂肪，忽略了真正在起作用的內臟脂肪組織，而對于水腫患者也會夸大其肥胖程度，內臟脂肪含量的增多并不總是體現為體質量及腰圍的增長，且這些指標只包括身高、體質量、WC，忽視了血脂對AP的影響。有研究[17-18]發現BMI、WC與AP的病情嚴重程度之間沒有必然聯系，而高內臟脂肪含量對于AP病情的影響才是關鍵[19]。目前通常使用MRI、CT來對內臟脂肪進行定量化的計算[20]。MRI檢查時間長，不適用于急診和危重患者；對于CT而言，由于脂肪容易受到炎性滲出物的浸潤導致其衰減值增加，如果直接使用CT測量的話可能會低估脂肪的含量[21]，但是在CT圖像上測量腰圍不受此影響，因此本研究使用CT測量腰圍。內臟脂肪遍布全身，全部測量不現實，人們試圖用單一水平層面的內臟脂肪來代表全身內臟脂肪組織。早在1982年，Borkan等[22]便通過研究認為臍水平面的脂肪占全身脂肪的比例最高，是最能區分皮下脂肪和內臟脂肪的層面，且定位方便。Lee等[23]比較了臍平面(約L4～L5)、L4～L5+5 cm和L3～L4三個水平的內臟脂肪測量結果，發現三者之間的差異很小。其他研究者[24]也同樣使用臍水平面作為體脂分析的參考平面。墨西哥的一項前瞻性研究[25]分析99例患者后，也建議使用臍作為測量WC的解剖學標志。因此本研究使用臍水平面測量WC。

通過對歐美人群開展廣泛的研究，諸如CMI、內臟脂肪指數(visceral adiposity index,VAI)[26]、LAP[27]、WTI[28]等內臟脂肪相關指數應運而生。Xia等[29]還通過對我國人群的大規模研究開發出CVAI，這些指數不僅將傳統的身高、體質量、WC納入其中，還將TG、HDL-C作為其中重要的影響因素納入考量。TG是體內含量最高、產能最大的血脂成分，而HDL-C則可以將肝外膽固醇轉運至肝內，從而有利于降低血脂抗動脈粥樣硬化。在以VAI和WTI為代表的內臟脂肪相關指數與AP嚴重程度的相關性方面，Xia等[30]研究了227例高甘油三酯血癥性胰腺炎，通過計算最大約登指數得出VAI的臨界值，發現VAI大于臨界值發生MSAP和SAP的風險是VAI小于臨界值3.818倍；Ding 等[31]的研究也有相似結論，具有HTGW表型(即腹型肥胖)的AP患者更有可能向器官衰竭方向發展。本研究成果與上述結果相似，CMI、LAP、WTI、CVAI在3組AP患者中的差異均有統計學意義，其中的CMI與MSAP和SAP的相關系數最高，為中低度正相關；在預測效能方面，CMI預測MSAP和SAP發生的AUC最大，為0.708。進一步進行Logistic回歸分析發現，CMI≥0.801發生MSAP和SAP的風險是CMI<0.801的3.740倍，CMI越大，發生MSAP和SAP的風險越高，提示CMI可以視為AP向重癥化方向發展的獨立危險因素，而傳統的衡量肥胖的指標BMI、WC未能展現出在預測AP病情嚴重程度方面的優勢，這也進一步提示AP嚴重程度的增加是體內內臟脂肪堆積的結果，并非是單純的超重或肥胖所致。內臟脂肪對胰腺炎的顯著影響使得有學者[32]建議將內臟脂肪作為重要預測參數納入到未來的評分系統中。

本研究表明，內臟脂肪與AP病情嚴重程度相關，在4個內臟脂肪相關指數中(CMI、LAP、WTI、CVAI)，以CMI在預測AP嚴重程度方面價值最大，可作為臨床早期判斷AP病情的簡易的、重要的輔助工具。該研究為單中心、小樣本量的研究，同時受限于回顧性研究，無法對所有患者手工測量WC，但對所有患者行CT檢查，保證測量的同一體位，避免因重力影響導致測量標準不統一。未來有待去進行大樣本量、多中心、隨機性的國內外前瞻性研究加以證實，盡早將內臟脂肪納入現有的評分系統中，同時可考慮研發一些針對減少內臟脂肪的靶向藥物，為臨床決策提供更好的幫助。

倫理學聲明：本研究方案于2022年2月25日經由廣西醫科大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審批通過，批號：2022-KY-E-(053)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：黃河銘負責課題設計，數據收集整理分析，撰寫論文；楊慧瑩、覃穎穎負責審閱、修改論文；唐國都負責指導寫作思路及最后定稿。