不同水平血嗜酸性粒細胞的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者臨床特征及預后比較

魏東暉 李津娜 周寧 王樂 張靜 曹潔

天津醫科大學總醫院呼吸與危重癥醫學科（天津 300000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是臨床常見病、多發病。急性加重是慢阻肺患者病程中的常見事件，也是患者健康狀況及預后的重要影響因素［1-2］。近年來關于嗜酸性粒細胞（eosinophil，EOS）在COPD 中的作用備受關注［3-4］，COPD 患者病情穩定和惡化期間氣道、組織和血液中都發現了嗜酸性粒細胞［4-5］。血EOS 是易于測量且可以反復監測對比的化驗指標，對于指導不同類型的AECOPD 患者的治療以及預測疾病的發生和預后具有臨床意義［2，5，6-7］。COPD 患者循環血嗜酸性粒細胞升高，與疾病急性加重期和穩定期患者對糖皮質激素的治療反應有關，進一步說明了血EOS 在評價慢阻肺急性加重風險和吸入性激素的獲益等方面具有重要的參考價值［2，8-10］。但由于國內外患者存在地域、人種等差異，對評估嗜酸性粒細胞表型COPD 患者的EOS絕對值水平尚未明確。本研究采用前瞻性的研究方法分析不同水平血嗜酸性粒細胞的AECOPD 患者的臨床特點及預后，更好地了解EOS 在COPD 急性加重期中的作用，進而指導ICS 治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 入選標準 納入2020年1-12月在天津醫科大學總醫院呼吸與危重癥學科住院的124 例COPD患者，均符合2020 慢阻肺全球倡議中COPD 診斷標準［12］。其中男80 例，女44 例，年齡42 ～87 歲，平均（71±9）歲。所有患者均同意加入。

1.1.2 排除標準 （1）患其他需干預的呼吸系統疾病；（2）變應性疾病等引起血嗜酸性粒細胞增多的患者；（3）入院前48 h 內口服或靜脈使用糖皮質激素者；（4）有嚴重的智力或認知障礙的患者。

1.2 方法

1.2.1 基線資料、實驗室指標的收集及用藥情況收集一般人口學特征、相關病史、CAT 分值及mMRC 分值，計算△CAT 值及實驗室化驗指標、肺功能數據等；記錄住院期間機械通氣使用率以及住院天數、糖皮質激素使用情況。本研究已獲得天津醫科大學總醫院倫理委員會批準（批準編號：IRB2022-WZ-079）。

1.2.2 研究分組與隨訪 按入院24 h 內血嗜酸粒細胞絕對值計數為基線水平分為3 組，組Ⅰ低EOS（EOS# ＜100 細胞/μL）（52 例），組Ⅱ中EOS（100 細胞/μL ≤EOS# ≤300 細胞/μL）（51 例），組Ⅲ高EOS（EOS#＞300細胞/μL）（21例），分別占總體的41.94%、41.12%、16.94%。自患者出院起3個月內，隨訪記錄患者是否有中重度急性加重及其頻率，探索時間與急性加重關系。

1.3 統計學方法 采用IBM SPSS 20統計分析軟件。計量資料符合正態分布以（）表示，不符合正態分布以M（P25，P75）表示，采用單因素方差分析、Kruskal-Wallis 檢驗對連續變量進行比較，兩兩比較采用t檢驗；計數資料采用頻數及百分比表示，率的比較采用R×C Pearson′s χ2檢驗。采用Spearman相關性分析確定rho 值。使用Kaplan-Meier 生存曲線繪制隨訪期間再發重度急性加重時間與嗜酸性粒細胞水平的相關函數。

2 結果

2.1 三組患者一般臨床特征比較 三組患者性別、年齡、吸煙狀況等一般特征差異無統計學意義。本研究中有59 例患者長期規律使用ICS 藥物，占總體47.6%，與未規律使用ICS 患者（52.4%）相比，入院時EOS#差異無統計學意義（P＞0.05），故患者是否長期規律使用ICS 不影響急性加重期的血嗜酸性粒細胞絕對值水平。組Ⅲ較其余兩組病程最短（P＜0.01）；組Ⅰ住院期間肺功能惡化更明顯（P＜0.05）。見表1。

表1 三組患者一般臨床資料Tab.1 Clinical data of patients in three groups ±s

表1 三組患者一般臨床資料Tab.1 Clinical data of patients in three groups ±s

注：a與組Ⅰ比較差異有統計學意義，b與組Ⅱ比較差異有統計學意義

臨床特征男/女（例）年齡（歲）BMI（kg/m2）吸煙指數［M（P25，P75），支/年］COPD 病程［M（P25，P75），年］咳嗽［例（%）］呼吸困難［例（%）］咳痰［例（%）］入院CAT（分）mMRC（例）（0-1）（≥2）GOLD 肺功能分級［例（%）］（Ⅰ-Ⅱ）（Ⅲ-Ⅳ）組Ⅰ（n = 52）29/23 82.73 ± 4.88 24.09 ± 1.84 800（600，1200）20（9，30）49（94.2）42（80.8）40（76.9）25.80 ± 5.68 4 48 10（19.2）42（80.8）組Ⅱ（n = 51）37/14 65.86 ± 3.06 24.35 ± 2.88 800（550，1140）9（3，30）41（80.4）37（72.5）34（66.7）24.40 ± 7.80 7 44 16（31.4）35（68.6）a組Ⅲ（n = 21）13/8 69.79 ± 2.35 24.01 ± 1.79 1000（400，1200）3（2，4）ab 17（81.0）17（81.0）14（66.7）19.50 ± 2.89 3 18 10（47.6）11（52.4）ab χ2/F 值3.171 1.169 0.236 0.152 13.586 4.777 1.176 1.542 1.415 1.162 6.081 P 值0.205 0.314 0.081 0.927＜0.001*0.092 0.556 0.463 0.258 0.559 0.048

2.2 三組患者化驗檢查結果、藥物治療、病情嚴重程度比較 組Ⅰ入住ICU 的患者人數多，中性粒細胞百分比偏高，淋巴細胞百分比、血小板計數偏低（P＜0.01）。組Ⅲ住院天數、激素治療時間最長（P＜0.05）。Rho 值顯示AECOPD 患者EOS#與各個指標的相關性，見表2。

表2 三組患者化驗檢查結果、藥物治療比較Tab.2 Comparison of laboratory indicators and drugs among the three groups of patients M（P25，P75）

2.3 三組患者在院期間末次復查血EOS#比較 綜合治療后組Ⅰ患者EOS#有上升趨勢、組Ⅱ無顯著差異、組Ⅲ下降，各組組內EOS#變化見圖1。

圖1 患者治療前后EOS 計數變化情況Fig.1 Changes of EOS level in patients before and after treatment

2.4 中、高組患者中，使用激素與未使用者臨床資料比較 EOS#≥100 細胞/μL（組Ⅱ和組Ⅲ）72 例患者，使用激素患者（GCS 組，56 例）與未使用者（N-GCS 組，16 例）臨床資料比較。GCS 組CAT 得分、△CAT 值、出院后激素使用率顯著高于N-GCS組（P＜0.01）；N-GCS 組90 d 內急性加重的人數較GCS 組高（P＜0.05），見表3。

表3 中、高組使用激素與未使用者臨床資料比較Tab.3 Comparison of clinical data of GCS usersand non-users in the middle and high groups M（P25，P75）

2.5 三組患者的Kaplan-Maier 曲線 圖2 顯示累計穩定期函數組Ⅲ76.19%，組Ⅱ86.27%，組Ⅰ80.77%，組Ⅲ急性90 d 內急性加重發作風險較高，差異無統計學意義（P= 0.567）；圖3 是98 例使用激素患者再發重度急性加重時間與基線EOS#的相關性，組Ⅲ89.43%，組Ⅱ83.76%，組Ⅰ80.39%，組Ⅰ急性加重風險最高，組Ⅲ患者激素治療后病情趨于穩定（P= 0.432）。

圖2 Kaplan-Maier 曲線（n = 124）Fig.2 Kaplan-Meier curve（n = 124）

圖3 使用激素者Kaplan-Maier 曲線（n = 98）Fig.3 Kaplan-Meier curves of GCS users（n = 98）

3 討論

目前有研究表明慢阻肺存在不同臨床表型［15］，為了探究在慢阻肺急性加重患者中影響血嗜酸性粒細胞水平的因素及其在臨床治療轉歸中的意義，本研究以GOLD（Global Initiative for Obstructive Lung Disease）指 南［12］推薦考慮ICS 使用因素將AECOPD 患者分為三組，以EOS 絕對值計數水平100/μL 及300/μL 作為切值，進一步了解不同組別患者的病情嚴重程度、治療過程，尤其是對糖皮質激素的治療反應和預后情況。在此研究中已剔除合并有支氣管哮喘、肺腫瘤及過敏性疾病的患者，同時排除入院48 h 內使用全身激素治療的患者，且研究中患者既往是否使用ICS 對急性加重期EOS 水平無顯著影響。本研究中不同血EOS 水平的AECOPD 患者在性別、年齡等人口學特征上未見差異。與國內外大樣本研究相類似［16-19］，低EOS組對比中、高EOS 組臨床資料時發現，患者Neu%、CRP、入住ICU 及咳痰患者比例較高，且分泌物中培養出致病性病原微生物陽性率更高，血氣分析表現為氧分壓低、二氧化碳分壓高，GOLD 肺功能分級更重。說明低EOS 組在臨床特征方面可能表現為中性粒細胞介導的炎癥反應為主，低嗜酸性粒細胞計數的AECOPD 患者入院時病情相對更嚴重，并發有肺源性心臟病、呼吸衰竭的人數更多［20-22］。另一方面有數據證實在一些穩定和急性加重的COPD 患者中發現血嗜酸性炎癥增加［4］，結合臨床特征發現高水平EOS 患者的喘息癥狀更明顯以及呼吸困難評分更嚴重［8，23］，這與本研究臨床癥狀及指標提示的結果相符，即動脈血氣指標中血氧飽和度及氧分壓更低。

三組患者住院期間經綜合治療后，病情均有明顯改善且治療前后EOS 計數組內差別有統計學意義，表明EOS#與AECOPD 患者病情嚴重程度相關并在一定程度上預測病情演變過程。嗜酸性粒細胞增加的COPD 患者作為特定臨床表型患者的一個亞組，他們對糖皮質激素有更好的反應，延緩肺功能下降，進一步使得AECOPD 治療獲益［24-25］。本研究結果發現高EOS 組患COPD 病程短，激素治療時間最長相較其余兩組有顯著差異，CAT 評分明顯好轉，表明高水平血EOS 的患者對激素的治療反應好。GCS 組的CAT 得分、△CAT 值及激素使用率均顯著高于N-GSC 組，癥狀改善顯著，N-GCS 組90 天內急性加重的比例高，證實了EOS 水平能指導糖皮質激素的使用，這與糖皮質激素類藥物可改善嗜酸性氣道炎癥結果相符，嗜酸性粒細胞表型的AECOPD 患者對激素治療反應性更好［9-11］。

慢阻肺的反復發作增加疾病負擔和死亡率。有學者認為嗜酸性粒細胞的升高是導致慢阻肺患者反復急性發作的因素［11］，本研究隨訪90 d 結果顯示高EOS 組的AECOPD 患者相比于低、中EOS組發生急性加重風險可能更高。但長期使用ICS治療的個體中，高EOS 組發生急性加重頻次明顯減少，而低EOS 患者對ICS 反應在減少急性加重方面無顯著獲益，證實血嗜酸性粒細胞可協助AECOPD 患者的病情評估，從而為個體化治療、減少不良反應提供依據。

本研究仍存在以下局限性，一沒有論證比較其他藥物如抗生素對病情的治療意義；二隨訪時間較短，缺乏隨訪時間內嗜酸性粒細胞絕對值的變化對患者再發急性加重的直接依據。

綜上，血嗜酸性粒細胞作為一項易于獲得的實驗室化驗指標，對評價慢阻肺急性加重期患者的病情嚴重程度、指導臨床治療及評估預后有重要的參考價值。