L 型氨基酸運載體1 與實體腫瘤轉移發生的關系meta 分析

吳思慧 周旭林 黃文康 徐岷

1.江蘇大學第一臨床醫學院，江蘇鎮江 212000；2.江蘇大學附屬醫院消化科，江蘇鎮江 212000

隨著對腫瘤細胞的研究深入，越來越多的研究證實增加氨基酸和葡萄糖的消耗是惡性腫瘤細胞的特征[1]，L 系統在腫瘤細胞負責營養物質的運輸，主要運輸中性氨基酸，而L 型氨基酸運載體1（L-type amino acid transporter 1，LAT1），在其中是不可或缺的一種分子。根據研究，LAT1 往往在胚胎組織和腫瘤細胞中表達，并且參與細胞的增殖過程[2]。LAT1 與程序性細胞死亡1 配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）協同作用于肺癌細胞，增強肺癌細胞干性，從而促進肺癌細胞的增殖，并且相比于非耐藥肺癌細胞，LAT1 在對培美曲塞耐藥的肺癌細胞中顯著上調[3]，隨著LAT1 在各類腫瘤細胞和臨床標本中被發現，LAT1對腫瘤發生發展的影響及其機制受到了廣泛的關注及研究。本研究采用meta 分析方法，對既往臨床研究進行綜合分析處理，探討LAT1 與實體腫瘤轉移發生的關系。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

兩名作者分別獨立對Medline/PubMed、EMbase、EBSCO、The Cochrane Library、Springerlink、Web of Science 核心合集數據庫、Wiley Onlinelibary 及中國知網和Cochrane 臨床對照試驗中心注冊數據庫進行文獻檢索，文獻檢索時間為建庫至2021 年5 月，英文的檢索單詞有L-type amino-acid transporter 1、LAT1、cancer 及相關同義詞。中文檢索詞包括L 型氨基酸運載體1、腫瘤及相關同義詞。

1.2 文獻選入標準

①文獻中患者臨床病理資料完整，腫瘤診斷明確；②病理組織中的LAT1 已進行表達檢測；③文獻提供足量的病例數；④文獻需包含LAT1 表達與腫瘤臨床病理特征之間關系的相關研究，尤其是腫瘤轉移。

1.3 排除標準

①研究非腫瘤患者的文獻；②采用動物模型或細胞系的研究；③綜述、meta 分析、個案病例報告等。

1.4 統計學方法

采用RevMan 5.4 軟件對文獻偏倚風險進行評價，并對有相同結局指標的文獻進行統計學分析。二分類資料效應量采用比值比（OR）表示，用95%CI，OR ＞1，P ＜0.05 表示LAT1 為導致腫瘤預后差的各項研究指標的危險因素，且差異有統計學意義。采用I2檢驗對研究結果行異質性檢驗，統計學同質性（I2<50%，P ＞0.10），采用固定效應模型分析；異質性（I2≥50%，P ≤0.10），采用隨機效應模型分析。若異質性過大且無法分析其來源，則僅描述性分析。以P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究文獻收集情況及質量評價

根據文獻納入和排除標準，最終納入15篇[4-18]，其中均為英文文獻，涉及患者1 786 例（圖1）。所篩選的文獻質量見圖2。

圖1 文獻篩選流程圖

圖2 納入研究的風險偏倚評估

表1 納入研究的基本特征

2.2 meta 分析結果

2.2.1 LAT1 陽性與腫瘤淋巴結轉移的關系 8 篇文獻[4-5,8-9,13,15-17]，共1 035 例患者。對LAT1 表達與淋巴結轉移進行了報道對比，其中6 篇文獻[4-5,13,15-17]對皮膚黑色素瘤、胰腺癌、非小細胞肺癌、肺多形性癌、乳腺癌進行了相關病例研究，行異質性分析I2=49%，P=0.08，異質性較小，采用固定效應模型分析，行meta 分析結果示LAT1 表達對于以上所述腫瘤的淋巴結轉移為危險因素，有顯著關系（OR=2.03，95%CI：1.44～2.86，P ＜0.000 1），而將結腸癌作為亞組進行分析[8-9]，行異質性分析I2=92%，P=0.000 4，異質性較大（圖3），此次meta 分析對LAT1 在結腸癌患者中腫瘤淋巴結轉移的影響意義不大。

圖3 腫瘤患者淋巴結轉移與L 型氨基酸運載體1表達關系的森林圖

2.2.2 LAT 陽性與腫瘤血管侵犯的關系10 篇文獻[4-6,8-12,14,18]（共1 226 例患者）對LAT1 表達與血管侵犯進行了報道，其中1 篇文獻[11]對大細胞肺癌與小細胞肺癌均進行了報道。其中8 篇文獻[4-6,10-12,14,18]分別對胰腺癌、非小細胞及小細胞肺癌、大細胞神經內分泌癌、肝細胞癌、舌癌進行了相關研究，行異質性分析I2=37%，P=0.13，異質性較小，采用固定效應模型分析。meta 分析結果示，LAT1 表達對于以上所述腫瘤的血管侵犯為危險因素，有顯著關系（OR=2.92，95%CI：2.16～3.96，P ＜0.000 01），而將結腸癌作為亞組進行分析[8-9]，行異質性分析I2=89%，P=0.002，異質性較大（圖4），此次meta 分析對LATI 在結腸癌患者中對其腫瘤血管侵犯的影響意義不大。

圖4 腫瘤患者血管侵犯與L 型氨基酸運載體1 表達關系的森林圖

2.3 發表偏倚及敏感性分析

分別納入上述研究的文獻均超過8 篇，漏斗圖顯示各因素的發表偏倚除去亞組外均較小，其中淋巴結轉移與LAT1 表達關系的漏斗圖見圖5，血管侵犯與LAT1 表達關系的漏斗圖見圖6，本研究在LAT1 表達與淋巴結轉移和淋巴管侵犯meta 分析中，均表現出一定的偏倚，這可能是因為本研究納入的文獻所使用的樣本例數偏少或發表本身所具有的偏倚性，可待相關病例研究更新后再行分析。

圖5 腫瘤患者淋巴結轉移與L 型氨基酸運載體1 表達關系的漏斗圖

圖6 腫瘤患者血管侵犯與L 型氨基酸運載體1 表達關系的漏斗圖

3 討論

腫瘤轉移是導致患者預后差的主要原因之一，本研究對多種實體腫瘤的LAT1 的表達與其相應的轉移方式進行了meta 分析，重點包括了實質腫瘤的淋巴結轉移和血管侵犯。在本研究中，結果提示在多數腫瘤中，LAT1 的高表達與淋巴結轉移、血管侵犯均具有顯著關系。值得注意的是，在結腸癌患者中，淋巴結轉移、血管侵犯與LAT1 表達的meta 分析異質性過大，提示分析無意義，可能是由于結腸癌患者的樣本數過少、納入文獻不足。由此本研究得出結論，對于多數實體腫瘤，LAT1 的高表達與其淋巴結轉移，血管侵犯有一定關系。在既往研究中，LAT1 也被報道與腫瘤轉移存在一定關系，LATI 過表達被認為是癌癥腦轉移的共同特性[19]，除此以外，多數腫瘤的轉移灶中可以發現LAT1 的表達高于原發灶，如胃癌[20]，卵巢癌[21]。在膽管癌細胞系中，通過對LAT1 進行干擾敲減，可以下調4F2hc 在細胞中的表達，并隨后下調ERK1/2 信號通路以及磷酸化[22]。在胃癌中，LAT1 是CRKL 蛋白的下游靶點之一，通過在細胞系中對CRKl 的表達進行干擾，會下調LAT1 的表達并進一步干擾胃癌細胞的轉移能力[23]。LAT1 在腫瘤血管生成中是一個新的關鍵角色，其調節增殖、翻譯和促血管生成VEGF-A信號，治療性抑制LAT1 可能為增強抗血管生成治療提供一個理想的選擇，從而抑制腫瘤血行轉移的能力[24]。

綜上，本研究探討了LAT1 的表達與實體腫瘤中轉移因素的關系，通過統計學的分析，顯示LAT1表達與腫瘤的淋巴結轉移、淋巴管侵犯和血管侵犯之間存在一定的關系，提示LAT1 是多種實體腫瘤發生轉移的促進因素之一，提示干擾或抑制LAT1 表達有望抑制腫瘤轉移或減緩許多腫瘤發生轉移的速度，從而改善腫瘤患者的預后。