帕羅西汀聯合奧氮平治療抑郁癥的meta 分析

展西友

山東省國欣頤養集團萊蕪中心醫院精神科，山東濟南 271106

抑郁癥是一種較為常見的情感障礙類進行性疾病[1]，其臨床表現主要為心境低落、思維遲緩、意志活動減退、認知功能損害及體重下降、睡眠障礙、食欲減退、乏力等軀體癥狀[2]。據世界衛生組織統計顯示，目前全球約有3.22 億抑郁癥患者，約占總人口的4.4%[3]，且2005—2015 年全球抑郁癥患者數增長了近18.4%[4]，已成為全球第一大精神疾病。而我國流行病學調查顯示，我國人口中抑郁障礙及焦慮障礙的終生患病率約為6.8%及7.6%，而年度患病率高達3.6%及5.0%[5]。由此可見，探尋抑郁癥的有效治療手段是當今研究的重中之重！帕羅西汀是目前臨床治療抑郁癥的常用藥物，尤其對伴有焦慮的抑郁癥和反應性抑郁癥的療效較好[6-8]；而奧氮平主要用于治療精神分裂癥，其治療中、重度躁狂發作的效果較好，且可用于預防雙相情感障礙的復發[9-10]。我國部分醫務工作者在臨床實踐中發現，帕羅西汀聯合奧氮平治療抑郁癥具有可觀的效果，為進一步驗證此觀點，本研究采用meta 分析的方法對所有符合納入標準的文獻進行統計分析，從而為抑郁癥的藥物治療方法提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 文獻資料檢索

文獻檢索采用題名與關鍵詞相結合的方式進行。英文檢索詞為paroxetine、olanzapine、depression，中文檢索詞為帕羅西汀、奧氮平、抑郁癥；檢索詞之間以“and”連接。檢索VIP、The Cochrane Library、CNKI、Web of Science 核心合集數據庫、CBM、PubMed 等常用醫學數據庫，再根據各文獻的參考文獻在數據庫中進行擴展檢索。包含論文的發表時段為各數據庫自建庫至2022 年5 月。

1.2 納入標準

①研究對象：符合抑郁癥相關診斷標準的患者，不限患者年齡、性別與病程；②干預措施：對照組口服帕羅西汀，觀察組在對照組的基礎上，加服奧氮平；③結局指標：漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）、總有效率、不良反應總發生率等3 個指標；④研究類型：隨機對照試驗；⑤語言種類：不限。

1.3 排除標準

①題目與內容不一致的文獻；②觀察指標與本研究不符的文獻；③干預措施與本研究不符的文獻。

1.4 文獻篩選納入方法

通過NoteExpress 軟件對所有文獻進行管理。對2 名工作人員進行培訓，明確并統一篩選標準。先由2 名人員分別對所有文獻全文閱讀進行初篩，對于意見無法一致的文獻，由第3 名人員進行全文閱讀以決定是否納入。

1.5 數據提取方法

1 名人員通過Excel 2010 軟件進行數據提取，另1 名人員進行核對。提取內容包括論文題目、第一作者姓名、文獻發表年份、樣本量、干預措施、結局指標。

1.6 文獻質量評價方法

2 名人員對文獻質量進行偏倚風險評估，對于意見無法一致的文獻，由第3 名人員介入進行評估。

1.7 統計學方法

使用RevMan 5.3 軟件對納入文獻的各結局指標進行meta 分析。連續性變量采用均差（mean difference，MD）分析效應量，二分類變量使用相對危險度（risk ratio，RR）分析效應量，置信區間均設置為95%CI，通過I2及P 值分析異質性。當P ≥0.1 且I2≤50%時，提示文獻在該指標的異質性較低，因此用固定效應模型進行進一步分析；當P ＜0.1 且I2＞50%，提示文獻在該指標的異質性較高，則用隨機效應模型進行進一步分析。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

本研究共收集文獻431 篇，排除各數據庫重復及與本研究主旨不一致的文獻386 篇，再通過閱讀文獻題目及摘要排除與本研究主題不符的文獻34 篇，最終納入11篇[11-21]文獻。文獻檢索流程見圖1，所納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻檢索流程圖

表1 納入研究文獻基本特征

2.2 納入文獻的質量研究

納入的11篇[11-21]文獻中有4篇[14,17-19]指出隨機方法采用隨機數字表法；1篇[20]文獻采用信封法；5 篇文獻[11-12,15-16,21]為隨機分組，但沒有詳細論述隨機方法；有1篇[13]文獻沒有說明是否使用隨機方法，故標記為“不清楚”。所有文獻[11-21]都未描述隱藏分配序列方法，故全部標為“不清楚”。所有文獻[11-21]都未說明試驗干預措施和結局評估是否使用盲法，因此全部標為“不清楚”。所有文獻[11-21]的結局數據都較為完整，因此全部標為“低風險”。所有文獻[11-21]均不存在結果的選擇性報告或者其他偏倚問題，因此全部標為“低風險”。納入文獻的偏倚風險評價條狀圖和點狀圖見圖2～3。

圖2 納入文獻偏倚風險評價條狀圖

2.3 meta 分析結果

2.3.1 HAMD 總分 對納入文獻[11-16,18-19,21]中報道了HAMD總分的研究進行亞組分析顯示，當奧氮平＜10 mg/d時，各研究具有異質性（P=0.005 且I2=77%），運用隨機效應模型，結果顯示觀察組HAMD 總分低于對照組，差異有統計學意義（MD=-3.24，95%CI：-4.55～-1.92，P ＜0.000 01）；當奧氮平≥10 mg/d 時，各研究具有異質性（P=0.04 且I2=69%），隨機效應模型的結果顯示，觀察組HAMD 總分低于對照組，差異有統計學意義（MD=-5.36，95%CI：-6.88～-3.84，P ＜0.000 01）。見圖4。

圖3 納入文獻偏倚風險評價點狀圖

圖4 漢密爾頓抑郁量表總分的meta 亞組分析森林圖

2.3.2 總有效率 對納入文獻[11,13,15-18,21]中報道了總有效率的研究進行meta 分析顯示，各研究間具有異質性（P=0.000 3 且I2=77%），運用隨機效應模型，結果顯示觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（RR=1.13，95%CI：1.03～1.24，P=0.01）。見圖5。

圖5 總有效率的meta 分析森林圖

因總有效率的異質性較大，故進行了敏感性分析，結果如下：從原森林圖上可見，共有2 篇文獻[17-18]在總有效率方面的異質性較大，將其刪除后重新進行meta 分析顯示，其異質性顯著降低（P=0.10，I2=49%），結果仍顯示觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（RR=1.08，95%CI：1.03～1.13，P=0.002），結果與敏感性分析前一致，提示該指標的meta 分析結果較為可信。見圖6。

圖6 經敏感性分析后總有效率的meta 分析森林圖

2.3.3 不良反應總發生率 對納入文獻[12,16-18,20]中報道了不良反應總發生率的研究進行meta 分析顯示，各研究間具有異質性（P ＜0.000 01 且I2=90%），隨機效應模型的結果顯示，兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（RR=0.77，95%CI：0.27～2.23，P=0.63）。見圖7。

圖7 不良反應總發生率的meta 分析森林圖

因不良反應總發生率的異質性較大，故進行了敏感性分析，結果如下：從原森林圖上可見，共有2篇[17-18]文獻不良反應總發生率方面的異質性較大，將其刪除后重新進行meta 分析顯示，其異質性顯著降低（P=0.28，I2=22%），結果仍顯示兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（RR=0.90，95%CI：0.64～1.27，P=0.55），結果與敏感性分析前一致，提示該指標的meta 分析結果較為可信。見圖8。

圖8 經敏感性分析后不良反應總發生率的meta 分析森林圖

3 討論

meta 分析的森林圖顯示，納入的11篇[11-21]文獻在HAMD 總分、總有效率、不良反應總發生率等方面均具有統計學異質性，造成此現象的可能原因如下：①各納入文獻的樣本量均較少，且隨機對照方法、盲法、分配隱藏等不明確或未描述，由此可見方法學質量均較低；②各文獻的藥物干預劑量并不完全一致；③納入研究的患者病程、基礎疾病不一致；④各文獻入組的患者一般情況有差異（如平均年齡、男女比例等）。

在臨床診治中發現，抑郁癥患者常伴有不同程度的失眠癥狀，且失眠與抑郁癥是關聯度較高且相互影響的，因此改善睡眠狀況是治療抑郁癥的重要環節[22-23]。然而，目前臨床中的一線抗抑郁藥帕羅西汀雖然在有效性與安全性上均表現較為出色，但其起效較慢，常需2～4 周才能改善抑郁癥的部分癥狀，且無法改善失眠相關癥狀[24]。而奧氮平可有效提高睡眠效率，延長總睡眠時間及慢波睡眠時間，縮短覺醒時間，對抑郁癥患者的失眠相關癥狀具有顯著的治療作用[25]。因此，帕羅西汀聯合奧氮平治療抑郁癥具有一定的理論依據。本研究經meta 分析對11篇[11-21]高質量臨床研究文獻進行分析發現，納入文獻中報道了HAMD總分的有9項[11-16，18-19，21]研究，帕羅西汀聯合奧氮平可顯著降低抑郁癥患者的HAMD 總分，提高總有效率，差異均有統計學意義（P ＜0.05）；且在不良反應方面，帕羅西汀聯合奧氮平與單用帕羅西汀比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。提示帕羅西汀聯合奧氮平組治療抑郁癥的效果顯著，且安全性高，值得臨床推廣。