基于3D T1WI序列的影像組學(xué)模型對(duì)兒童FCD/MCD的預(yù)測

杜尚凇， 王可欣， 聞聃， 李昌欣， 張曉東， 王霄英

癲癇是反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)元異常放電所致的暫時(shí)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常。我國癲癇患病率為1.7‰～8.5‰，其中50%在9歲前起病[1]。多數(shù)癲癇患者經(jīng)過正規(guī)的抗癲癇藥治療(antiepileptic drugs ,AEDs)后發(fā)作可得到控制，經(jīng)過2種以上種抗癲癇藥治療后仍難以控制發(fā)作的稱為藥物難治性癲癇(drug resistance epilepsy，DRE)[2]，我國約20%～30%的癲癇患者[3]為藥物難治性癲癇。約有50%的藥物難治性癲癇患者通過外科手術(shù)切除致癇灶或術(shù)后聯(lián)合抗癲癇藥物治療，可以很好地控制癲癇發(fā)作[3,4]。

MRI是藥物難治性癲癇術(shù)前評(píng)估的重要方法之一[5]。在MRI圖像上如能發(fā)現(xiàn)異常信號(hào)并提示致癇病灶的范圍，有利于完整切除致癇灶，是影響患兒預(yù)后的重要因素之一[6,7]。兒童難治性癲癇中最常見的病因?yàn)榫衷钚云べ|(zhì)發(fā)育不良(focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD)，其次為輕微的皮質(zhì)發(fā)育畸形(mild malformations of cortical development,mMCD)[8,9]，F(xiàn)CD為MCD中最常見的類型[10]。 FCD/MCD在MRI圖像上的特征性表現(xiàn)主要包括局部皮質(zhì)增厚、灰白質(zhì)分界不清、腦回異常、腦溝裂增寬、皮層下異常信號(hào)等[11,12]。由于FCD/MCD的影像學(xué)診斷受場強(qiáng)、成像質(zhì)量、診斷者水平等多種因素影響，影像診斷FCD/MCD的準(zhǔn)確性較差，據(jù)統(tǒng)計(jì)約40%的病例術(shù)前影像診斷有誤[13]，迫切需要通過技術(shù)手段提高FCD/MCD的影像定位能力。

近年來大量影像組學(xué)研究探索了不同成像方式下的應(yīng)用價(jià)值，涉及X線、超聲、CT、MRI和PET研究等。研究結(jié)果表明影像組學(xué)技術(shù)可用于疾病診斷[14-17]、疾病風(fēng)險(xiǎn)分層[18-20]、預(yù)后評(píng)估[21]和治療反應(yīng)預(yù)測[22]等。大多數(shù)研究針對(duì)腫瘤性疾病，也有不少關(guān)注非腫瘤性疾病。本研究的目的是探索基于3D T1WI序列的影像組學(xué)模型對(duì)兒童局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(focal nodular dysplasia，F(xiàn)CD)及皮質(zhì)發(fā)育畸形(malformations of cortical development,MCD)病灶的預(yù)測效能。

材料與方法

1.數(shù)據(jù)入組

本回顧性研究獲得了醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)[批件號(hào)：2019(170)]。從PACS 系統(tǒng)搜集2015年3月至2020年8月因藥物難治性癲癇行手術(shù)切除病灶的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡1～18歲；②患兒行癲癇灶切除術(shù)，據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE) 研究制定的分類標(biāo)準(zhǔn)[23]診斷為FCD/MCD的患兒；③患兒術(shù)前在本院行顱腦3D T1WI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①圖像偽影重；②病灶體積過小無法勾畫輪廓；③既往患有其他可導(dǎo)致癲癇并表現(xiàn)為大腦實(shí)質(zhì)信號(hào)異常的疾病，如缺血缺氧性腦病、結(jié)節(jié)性硬化、腦炎等；④既往顱腦外傷、手術(shù)史。最終46例數(shù)據(jù)納入研究。其中男28例，女18例，平均年齡7.2歲。病灶位于左側(cè)大腦半球者24例，位于右側(cè)大腦半球者22例；位于額葉23例，顳葉及海馬9例，中央?yún)^(qū)4例，頂葉1例，枕葉1例，額頂葉4例，額頂顳葉、頂枕顳葉、頂顳葉、額頂島葉、顳島葉各1例。病理結(jié)果為FCD的39例(39/46)，MCD 7例(7/46)；其中FCD Ⅰa 2(2/46)，F(xiàn)CD Ⅰb 4(4/46)，F(xiàn)CD Ⅱa 11(11/46)，F(xiàn)CD Ⅱb 13(13/46)，F(xiàn)CD Ⅲa 1(1/46)，未分型的FCD 8例(8/46)。使用3.0T MR掃描儀(Philips Medical Systems，Achieva)采集頭顱3D T1WI圖像。使用8通道頭線圈，掃描序列為MPRageAX SENSE，TR 8.1 ms，TE 3.72 ms，ETL 205，TA 8度，F(xiàn)OV 22 cm，矩陣256×256，層厚1 mm，層面內(nèi)分辨率0.85×0.85 mm。

2.數(shù)據(jù)標(biāo)注和測量

使用ITK-SNAP 3.8.0軟件(http://www.itksnap.org)標(biāo)注FCD/MCD病灶。由一位醫(yī)生(影像工作3年)首先標(biāo)注，再由一位高年資醫(yī)生(影像工作>20年)檢查并修改標(biāo)注。結(jié)合術(shù)后病理結(jié)果在圖像上標(biāo)注FCD/MCD病灶區(qū)域作為正樣本，在對(duì)側(cè)大腦半球相同水平標(biāo)注大小、位置接近的對(duì)照區(qū)域作為負(fù)樣本。

3.影像組學(xué)模型訓(xùn)練

所有程序均在python3.2版本上運(yùn)行。使用pyradiomics軟件包(https://pyradiomics.readthedocs.io/en/latest/)提取特征，將所提取出的特征用于建立組學(xué)模型。建模過程包括：圖像處理、數(shù)據(jù)歸一化、特征降維、特征選擇、訓(xùn)練分類器等步驟[24](表1)。按照7:3的比例將數(shù)據(jù)隨機(jī)分為訓(xùn)練集(train set)和測試集(test set)，進(jìn)行影像組學(xué)建模和測試。根據(jù)測試集的預(yù)測性能來選擇最佳的模型參數(shù)。

表1 訓(xùn)練影像組學(xué)模型的參數(shù)

4.分類模型評(píng)價(jià)

計(jì)算分類模型中每個(gè)樣本的組學(xué)得分(rad-score)，應(yīng)用sigmoidal函數(shù)將組學(xué)得分轉(zhuǎn)換為FCD的概率P(P介于0～1之間)。使用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic，ROC)來評(píng)估模型預(yù)測的性能。

5.統(tǒng)計(jì)描述

采用R1.1.456、Medcalc15.8軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，表示為中位數(shù)(四分位間距)。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.樣本特征(圖1)

圖1 槽口箱形圖。規(guī)一化之后的FCD病灶和對(duì)照區(qū)域的比較。V1：FCD/MCD病灶體積；V2：對(duì)照區(qū)域體積；X1：FCD/MCD病灶最小徑；X2：對(duì)照區(qū)域最小徑；Y1：FCD/MCD病灶中間徑；Y2：對(duì)照區(qū)域中間徑；Z1：FCD/MCD病灶最大徑；Z2：對(duì)照區(qū)域最大徑。同一變量比較的箱形圖，槽口區(qū)域如有交叉則代表該變量在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。從圖中可以看出FCD/MCD病灶與對(duì)區(qū)域比較，其體積和三維徑線的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 圖2 影像組學(xué)模型的ROC曲線 訓(xùn)練集的AUC為0.997，最佳截?cái)帱c(diǎn)0.312。測試集的AUC為0.851，最佳截?cái)帱c(diǎn)0.958。

46個(gè)FCD/MCD病灶的三維徑線分別為3.2 cm(95%CI：2.9～3.4)、4.1 cm(95%CI：3.8～4.4)和5.9 cm(95%CI：5.3～6.5)，46個(gè)對(duì)照病灶的三維徑線分別為4.2 cm(95%CI：3.5～4.7)、4.9 cm(95%CI：4.2～5.5)和6.6 cm(95%CI：5.8～7.3)，兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。46個(gè)FCD/MCD病灶的體積為17.9 cm3(95%CI：14.4～21.3)，46個(gè)對(duì)照病灶的體積為18.8 cm3(95%CI：14.5～23.2)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(統(tǒng)計(jì)量=46，P=0.904)。

2.影像組學(xué)模型結(jié)果

特征提取:從3D T1WI圖像中共提取1070個(gè)特征，包括14個(gè)形狀(shape)特征，216個(gè)一階(first order)特征，以及840個(gè)紋理(texture)特征，包括灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix，glcm)、灰度依賴矩陣(gray-level dependent matrix，gldm)、灰度游程矩陣(gray-level run length matrix，glrlm)、灰度大小區(qū)域矩陣(gray-level size zone matrix，glszm)等。

模型訓(xùn)練:使用全部可選參數(shù)訓(xùn)練模型后，據(jù)測試集最佳結(jié)果篩選出最終模型參數(shù)：使用MinMax方法進(jìn)行特征值的規(guī)一化，以PCC對(duì)特征排序，以RFE方法選擇最重要的20個(gè)特征，輸入XGBoost分類器。

預(yù)測結(jié)果:訓(xùn)練集的AUC為0.997，最佳截?cái)帱c(diǎn)為0.312。測試集的AUC為0.851，最佳截?cái)帱c(diǎn)為0.958(圖2～4)。

討 論

FCD/MCD是兒童藥物難治性癲癇最常見的病因之一，術(shù)前病灶的準(zhǔn)確定位是影響手術(shù)效果的重要原因。目前臨床常用的定位方法除了癥狀學(xué)定位，主要有視頻腦電圖(video-electroencephalography，vEEG)、立體三維腦電圖(stereo-encephalography，sEEG)、腦磁圖(magnetoencephalography，MEG)、MRI、SPECT、PET等，其中vEEG和MRI是癲癇患者的常規(guī)檢查[25]。其中MRI可輔助定位病灶并確定病灶范圍，但受多種因素影響，準(zhǔn)確率較低。本研究嘗試實(shí)現(xiàn)疑似病灶的自動(dòng)識(shí)別，從而提高FCD/MCD病灶的檢出率，及早發(fā)現(xiàn)病灶并手術(shù)切除，從而改善患兒的預(yù)后。

在影像上對(duì)致癇灶的定位對(duì)讀片者的經(jīng)驗(yàn)要求較高，因此既往不少研究嘗試使用圖像分析的方法識(shí)別致癇灶。算法主要包括基于體素的形態(tài)測量算法(voxel-based morphometry algorithm,VBM)、基于表面的形態(tài)測量算法(surface-based morphometry algorithm,SBM)以及基于體素特征提取的后處理工具[26]。SEOK-JUN等[13]結(jié)合表面分析運(yùn)用線性判定模型對(duì)手術(shù)病理證實(shí)為FCDⅡ型的MRI圖像進(jìn)行機(jī)器識(shí)別，敏感度達(dá)74%。本研究嘗試以影像組學(xué)模型來預(yù)測FCD/MCD病灶，測試集中AUC達(dá)到0.851，提示影像組學(xué)方法對(duì)本病的預(yù)測可能效果更好，有必要進(jìn)一步研究。

圖3 測試集病例1。男，3歲，間斷局灶性癲癇發(fā)作1年余，多種抗癲癇藥物均控制不佳，腦電圖示清醒期右側(cè)Ro1andic區(qū)及中線區(qū)棘波、棘慢波、多棘波、慢波發(fā)放，監(jiān)測到4次右側(cè)起始的局灶性發(fā)作。PET-CT：右側(cè)額葉深部皮層局部密度增高，葡萄糖代謝減低；右側(cè)額葉(中央前回下部)葡萄糖代謝明顯減低。MRI：右側(cè)額下回局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良。于本院行右額葉病灶切除術(shù)，術(shù)后病理：(額下回后部、額中回后部、中央前溝溝底病灶)送檢腦組織，考慮為局灶皮質(zhì)發(fā)育不良ⅡB(FCDⅡB)。R為右側(cè)。a)軸面3D T1WI圖像； b) 軸面圖像標(biāo)注的FCD病灶(藍(lán)色)和對(duì)照區(qū)域(黃色)； c) 冠狀面3D T1WI圖像； d) 冠狀面3D T1WI圖像示的FCD病灶區(qū)域(藍(lán)色)和對(duì)照區(qū)域(黃色)； e) 標(biāo)注區(qū)域的3D顯示。該病例中影像組學(xué)模型對(duì)藍(lán)色區(qū)域預(yù)測為FCD的概率是0.807，對(duì)黃色區(qū)域預(yù)測為FCD的概率是0.019。 圖4 測試集病例2。男，3歲，間斷局灶性癲癇發(fā)作2年余，抗癲癇藥控制不佳， 腦電圖：左側(cè)前顳、前中顳異常放電；MRI：左側(cè)海馬異常信號(hào)。PET-CT：左側(cè)海馬葡糖代謝明顯減低，于本院行左側(cè)顳葉、海馬病灶切除術(shù)，術(shù)后病理：局灶皮質(zhì)發(fā)育不良IIa型(Type Ⅱa)。R為右側(cè)。a)軸面3D T1WI圖像；b)軸面圖像標(biāo)注的FCD病灶(藍(lán)色)和對(duì)照區(qū)域(黃色)；c)冠狀面3D T1WI圖像；d)冠狀面3D T1WI圖像上示的FCD病灶區(qū)域(藍(lán)色)和對(duì)照區(qū)域(黃色)；e)標(biāo)注區(qū)域的3D顯示。該病例中影像組學(xué)模型對(duì)藍(lán)色區(qū)域預(yù)測為FCD的概率是0.938，對(duì)黃色區(qū)域預(yù)測為FCD的概率是0.017。

3D T1WI是檢出FCD/MCD病灶的最佳序列之一[27]，在實(shí)際臨床工作中影像醫(yī)生主觀評(píng)估也是以3D T1WI結(jié)合其他序列來檢測FCD/MCD，這是本研究采用該序列的原因。未來模型應(yīng)用的場景是針對(duì)難治性癲癇、影像檢查目的是除外FCD/MCD的患者，掃描完成后由影像醫(yī)生讀片。影像醫(yī)生讀片過程中如發(fā)現(xiàn)疑似病灶，或讀片未見疑似病灶但臨床檢查結(jié)果(如腦電圖、PET等)懷疑某處有疑似病灶，則醫(yī)生在該區(qū)域手工標(biāo)注，標(biāo)注后的圖像用本研究提出的影像組學(xué)模型預(yù)測，返回該區(qū)域?yàn)镕CD/MCD的概率。影像醫(yī)生綜合臨床檢查結(jié)果、本人讀片、影像組學(xué)概率做出綜合判斷，將結(jié)果發(fā)布給臨床醫(yī)生用于后續(xù)診治。

影像組學(xué)研究過程中強(qiáng)調(diào)方法的標(biāo)準(zhǔn)化。本研究使用了顯示FCD/MCD公認(rèn)的3D T1WI圖像，圖像獲取方法參考了本領(lǐng)域的相關(guān)規(guī)范[28,29]。特征提取采用了主流的Pyradiomics程序包，所提取的圖像特征符合圖像生物標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)化(image biomarker standardization initiative，IBSI)的基本要求[30]。入組病例全部選擇了有手術(shù)病理證實(shí)的數(shù)據(jù)，根據(jù)手術(shù)區(qū)域標(biāo)注病灶定位可靠。影像組學(xué)感興趣區(qū)(region of interest，ROI)的選擇有多種可能性如整個(gè)目標(biāo)臟器、在圖像范圍內(nèi)隨機(jī)生成、病灶周邊區(qū)域等[16,18]，本研究以大腦半球?qū)ΨQ區(qū)域?yàn)閷?duì)照組的ROI，是考慮到雙側(cè)大腦半球的結(jié)構(gòu)是對(duì)稱的，可規(guī)避解剖結(jié)構(gòu)不一致而導(dǎo)致的偏倚。結(jié)果顯示病灶組與對(duì)照組的大小無明顯差異，說明手工標(biāo)注的對(duì)照組是匹配的，因此所提取的影像組學(xué)特征主要是反映了病灶本身的性質(zhì)，未受到解剖差異的影響。本研究Dice系數(shù)均較高，可能存在擬合(overfitting)問題。機(jī)器學(xué)習(xí)中過擬合現(xiàn)象通常由訓(xùn)練集的數(shù)量級(jí)小于模型的復(fù)雜程度導(dǎo)致[31]，造成模型的泛化能力下降。最常用的避免過擬合的方法是增強(qiáng)數(shù)據(jù)，包括增加數(shù)據(jù)量、及人為增加噪聲等[32]；由于本研究為初步研究，可獲得的數(shù)據(jù)量少，且未能加入外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)，有待后續(xù)增加數(shù)據(jù)量評(píng)估并提高模型的泛化能力。在影像組學(xué)模型篩選中，由于Lasso分類器的特性，可避免對(duì)樣本的過度解釋[33]，降低過擬合，由于本研究中采用Lasso分類器的模型中，測試集AUC最高為0.82，與本研究最終采用的模型效能有一定差距，故未選用。

本研究的局限性：①樣本數(shù)較少，需要繼續(xù)獲取本院或來自多中心的較大樣本量來驗(yàn)證和完善模型；②癲癇患兒的反復(fù)發(fā)作可對(duì)大腦發(fā)育造成影響如造成局部腦實(shí)質(zhì)的萎縮，本研究沒有考慮病程長短、治療過程等對(duì)研究結(jié)果可能產(chǎn)生的影響，應(yīng)在獲取足夠樣本后對(duì)病例進(jìn)行分類，從而完善模型；③部分顳葉病灶的檢出可能受到顱底偽影的干擾，盡管在篩選病例時(shí)已經(jīng)注意排除質(zhì)量較差的圖像，但仍不能完全避免，同樣需在獲取足夠病例后根據(jù)病灶位置進(jìn)行分類學(xué)習(xí)；④FCD/MCD的不同分型影像學(xué)表現(xiàn)略有差異，有待進(jìn)一步根據(jù)病理類型進(jìn)行分類學(xué)習(xí)。

總之，本研究初步證明了基于機(jī)器學(xué)習(xí)的3D T1WI影像組學(xué)標(biāo)簽可較準(zhǔn)確地識(shí)別標(biāo)注范圍內(nèi)的可能的灰白質(zhì)異常，并可用于難治性癲癇患兒的輔助影像學(xué)診斷。