益骨湯治療老年膝骨關節炎的臨床價值

張雋

膝骨關節炎是一種以骨質增生和關節軟骨退變為基礎病理的老年退行疾病，隨著年齡增長而增加，故發病率日益增加，也隨著年齡增加而癥狀加重[1]。臨床表現為膝關節疼痛、活動受限、關節畸形、行走困難，重者可致殘疾。盡早診斷和規范治療對于癥狀的緩解具有積極意義。當前，臨床以階梯治療為原則，包括基礎治療、藥物治療、手術治療。藥物是膝骨關節炎患者一線治療方案，一般給予消炎止痛、營養關節軟骨治療，能減輕癥狀，但不良反應多，中醫認為治標不治本，長期療效差[2]。中醫將膝骨關節炎納入“膝痹證”。本研究采用益骨湯治療膝骨性關節炎，取得了良好療效，予以報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年1月-2022年1月安吉縣中醫醫院治療的80例老年膝骨關節炎患者，納入標準：（1）符合文獻[3]《中國骨關節炎診療指南（2021年版）》及文獻[4]《中醫骨傷科臨床診療指南·膝痹病（膝骨關節炎）》診斷標準；（2）基礎治療無效，符合藥物治療指征；（3）參照Kellgren和Lawrence影像分級，影像學分級0～Ⅱ級；（4）中醫辨病緩解期患者；（5）中醫證型為寒濕痹阻、氣滯血瘀及肝腎虧虛患者。排除標準：（1）類風濕、痛風、銀屑病性關節炎及強直性脊柱炎；（2）骨質疏松癥及凝血功能障礙；（3）精神疾病；（4）嚴重心肝腎功能不全；（5）有消化及心血管系統疾病。隨機分為試驗組和對照組，各40例。對照組，男27例，女13例；年齡60～80歲，平均（71.00±5.50）歲；病程1～5年，平均（2.75±0.45）年；左側15例，右側 25例；體重指數（BMI）18.9～26.1 kg/m2，平均（23.2±1.2）kg/m2。試驗組，男28例，女12例；年齡61～79歲，平均（72.00±5.30）歲；病程2～4.5年，平均（2.65±0.35）年；左側16例，右側24例。BMI 19.0～26.3 kg/m2，平均（23.4±1.2）kg/m2。兩組基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。研究經過醫院倫理委員會批準，參與臨床研究者均知情同意。

1.2 方法

兩組均給予健康教育，建議控制體重、膝關節保暖、適當限制行走、抗骨質疏松、加強膝關節周圍肌肉鍛煉等基礎治療。

對照組予以塞來昔布膠囊（輝瑞制藥，國藥準字 J20140072，規格：0.2 g×6 粒），0.2 g/（次·d），口服，4周1個療程，服用2個療程。

試驗組采用益骨湯治療，方藥組成：山藥15 g，丹參 15 g，生地 15 g，補骨脂 12 g，骨碎補 12 g，仙茅及仙靈脾各10 g。將以上中藥加水500 ml煎至300 ml，1劑/d，分早中晚3次溫服，4周1個療程，服用2個療程。

1.3 觀察指標及評價標準

臨床療效：根據文獻[5]《中醫病證診斷療效標準》，參照風濕痹及骨痹療效評價結合中醫癥候積分，于治療8周后判定療效。顯效：膝關節腫脹及疼痛感等癥狀消失，活動自如，中醫癥候積分減分率≥70%；有效：臨床癥狀改善，膝關節活動受限程度改善，腫脹及疼痛明顯減輕，70%＞中醫癥候積分減分率≥30%；無效：臨床癥狀無緩解，甚至癥狀體征加重，中醫癥候積分減分率＜30%。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

對比骨代謝指標：治療前1 d和治療后4周空腹抽取靜脈血5 ml，采用酶聯免疫吸附劑測定（ELLA法）檢測骨保護素（osteoprotegerin，OPG）、胰島素樣生長因子 1（insulin like growth factor-1，IGF-1）及骨鈣素（bone gla protein，BGP）、核因子κB受體活化因子配基（RANKL）。

炎癥因子水平：治療前1 d和治療后8周空腹抽取靜脈血5 ml，ELISA法測定腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素 -6（IL-6）。

膝關節功能指數評分：治療前1 d和治療后2、4、8周借助西安大略和麥克馬斯特大學骨性關節炎量表（WOMAC）[6]，包含疼痛、僵硬和關節功能，24個項目，滿分96分，評分低關節恢復好。

中醫癥候積分參照文獻[7]《常見風濕病診治手冊》對患者中醫癥候進行評估，其中關節疼痛應用VAS評分對應中醫癥候疼痛積分，分4個等級范圍：VAS 0=0 分，VAS 1～3=1 分，VAS 4～6=2 分，VAS 7～10=3分，醫患雙方進行評價。關節腫脹、晨僵（或關節僵硬）、關節活動不利根據癥狀輕重分為4個等級范圍（0～3分），根據有無關節冷痛（喜暖畏寒）、灼熱、乏力酸軟、變形、頭暈耳鳴、骨蒸煩熱、心悸氣短（面色無華）、舌象、脈象9個方面進行量化，有計1分，無0分。總分24分，重度＞15分，中度11～14分，輕度≤10分。得分越高，提示中醫癥候越嚴重；比較治療前1 d和治療后2、4、8周中醫癥候積分。

記錄不良反應（胃腸道反應及心血管不良事件、肝功能損害）情況。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 18.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，多組數據比較采用方差分析，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

試驗組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后骨代謝水平比較

治療前1 d，兩組OPG、IGF-1、BGP、RANKL比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后4周，兩組 OPG、IGF-1、BGP均高于治療前 1 d，RANKL低于治療前1 d，且試驗組OPG、IGF-1、BGP更高，RANKL更低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后骨代謝水平比較（±s）

表2 兩組治療前后骨代謝水平比較（±s）

組別 OPG（pg/ml）IGF-1（ng/ml）治療前1 d 治療后4周 t值 P值 治療前1 d 治療后4周 t值 P值試驗組（n=40） 256.31±30.40 385.97±37.64 16.948 0.000 75.85±9.75 87.65±11.40 4.975 0.000對照組（n=40） 257.81±31.85 330.20±36.25 9.487 0.000 76.47±9.34 79.36±10.16 1.324 0.000 t值 0.215 6.749 0.290 3.847 P值 0.830 0.000 0.772 0.002

表2（續）

2.3 兩組治療前后炎癥因子水平比較

治療前1 d，兩組TNF-α、IL-1β、IL-6比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后8周，兩組TNF-α、IL-1β、IL-6較治療前1 d降低，且試驗組TNF-α、IL-1β、IL-6水平更低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較（±s）

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較（±s）

組別 TNF-α（μg/ml）IL-1β（ng/ml）治療前1 d 治療后8周 t值 P值 治療前1 d 治療后8周 t值 P值試驗組（n=40） 60.55±8.86 30.65±6.98 16.766 0.000 76.25±6.45 31.56±1.85 42.122 0.000對照組（n=40） 61.05±8.32 40.94±7.25 11.525 0.000 77.20±6.58 41.15±1.35 33.944 0.000 t值 0.260 6.467 0.652 26.484 P值 0.795 0.000 0.516 0.000

表3（續）

2.4 兩組治療前后WOMAC評分比較

治療前1 d，兩組的WOMAC比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后2、4、8周，兩組WOMAC較之前降低，且試驗組WOMAC更低（P＜0.05），見表 4。

表4 兩組治療前后WOMAC評分比較[分，（±s）]

表4 兩組治療前后WOMAC評分比較[分，（±s）]

組別 治療前1 d 治療后2周 治療后4周 治療后8周 F值 P值試驗組（n=40） 70.25±23.65 42.70±18.65 24.03±14.75 20.75±12.65 64.21 0.000對照組（n=40） 67.98±29.80 53.67±23.65 34.50±24.85 28.37±14.30 23.15 0.000 t值 0.377 2.303 2.291 2.524 P值 0.707 0.024 0.024 0.013

2.5 兩組治療前后中醫癥候積分比較

治療前，兩組中醫癥候積分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后2、4、8周，兩組中醫癥候積分較之前降低，且試驗組中醫癥候積分更低（P＜0.05），見表 5。

表5 兩組治療前后中醫癥候積分比較[分，（±s）]

表5 兩組治療前后中醫癥候積分比較[分，（±s）]

組別 治療前1 d 治療后2周 治療后4周 治療后8周 F值 P值試驗組（n=40） 14.02±2.30 11.20±1.75 6.60±1.24 3.85±1.05 302.24 0.000對照組（n=40） 14.12±2.13 13.65±2.04 9.60±1.94 6.58±1.46 150.40 0.000 t值 0.202 5.765 8.240 9.601 P值 0.840 0.000 0.000 0.000

2.6 兩組不良反應率比較

試驗組不良反應率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 6。

表6 兩組不良反應率比較[例（%）]

3 討論

膝骨關節炎病理基礎為關節軟骨磨損，骨質增生、疏松。膝關節疼痛、腫脹、行走時跛行，關節功能障礙為其常見臨床表現，重者致殘。我國的骨關節炎發病率超過10%，多發于下肢負重關節，如髖關節、膝關節等處，其中膝關節的發病率最高[8]。隨著我國社會人口老齡化的加劇，骨關節炎的患病率和患病人數逐年上升。由此可見，膝骨關節炎患者盡早及時干預不僅能改善患者疼痛癥狀，而且能恢復其關節功能。臨床在藥物治療階段，常以非甾體消炎藥口服治療來緩解膝關節疼痛，此類藥物易引起消化系統及心血管系統不良事件。祖國醫學博大精深，對慢性疾病有著明顯療效。應用中醫中藥治療可規避消化及心血管不良事件。近年來，研究表明，中藥內服外敷能顯著改善關節炎癥狀，具有較好的臨床療效[9-10]。中醫將膝骨關節炎納入“膝痹癥”，病機主要為風寒濕邪侵襲，氣滯血瘀，肝腎虧虛。治療應以祛風除濕，散寒通絡，活血化瘀，補肝腎，強筋骨為主。益骨湯能補肝腎強筋骨，溫經散寒，活血化瘀，治療老年膝骨關節炎可能會有良好效果。

本研究試驗組骨代謝指標優于對照組，表明益骨湯可調控骨代謝，提升骨質量。成破骨機制調控的失衡是膝關節局部骨質增生、疏松的重要原因，破骨細胞異常活化、骨質重吸收增加，成骨減少，造成骨代謝指標水平異常。OPG是IGF-1是軟骨滑膜及成骨細胞合成，可促進軟骨細胞合成蛋白多糖及Ⅱ型膠原，促使膝關節軟骨細胞形成和增殖，達到軟骨修復。BGP是成骨細胞分泌的膠原蛋白，儲于骨基質中，分解后進入血液循環，能促進骨的礦化[11]。膝骨關節炎發生后骨代謝平衡破壞，骨吸收增加，合成減少。破骨細胞受OPG/RANK/RANKL系統的調節。OPG可抑制骨關節炎分化、成熟，減少骨吸收，由于OPG、RANK兩者互相競爭，OPG結合成骨細胞和基質細胞分泌RANKL更強，阻斷RANKL結合破骨細胞膜上的RANK。研究表明，RANKL/OPG比值與骨量丟失相關。膝骨關節炎的發病與骨質疏松明顯相關[12]。方中補骨脂補腎壯陽、補脾健胃，骨碎補補腎強骨，接骨續筋為君藥，山藥具有益腎氣健脾胃之功效，仙靈脾及仙茅均具有補腎陽、強筋骨之功效，仙靈脾重在祛風濕，仙茅重在祛寒濕，兩藥風寒濕邪俱除，為臣藥；生地、丹參養陰而活血，化瘀而止痛，為佐使藥。有研究表明益骨湯能改善骨質疏松癥的中醫臨床癥候[13-14]和骨質疏松大鼠的骨強度，且進一步發現通過激活經典Wnt /β-catenin和BMP信號通路促進成骨細胞的增殖與分化[15-18]，故能改善膝骨性關節炎的骨代謝指標。而對照組使用塞來昔布未發現調節骨代謝藥理作用。故試驗組骨代謝指標優于對照組。

炎癥因子和骨關節炎的發生、發展緊密相關。TNF-α能促進滑膜細及軟骨細胞分泌炎性遞質，降解關節軟骨膠原蛋白。IL-1β可致關節軟骨膠原和蛋白多糖分解，膝骨關節炎患者體內IL-1β促進軟骨細胞生成大量基質金屬蛋白酶，使軟骨進行性破壞。在骨關節炎發病過程中，IL-6參與膝骨關節炎發病，其血清水平越高，關節軟骨基質破壞越嚴重[19]。本研究中，兩組均能改善膝骨關節炎炎癥因子水平，分析原因在于，塞來昔布具有抗炎抗風濕作用，減輕膝關節疼痛，故能調低炎癥因子。但中醫認為，膝骨關節炎發病機制為風、寒、濕三氣內侵，以致筋骨受損。益骨湯可補肝腎、強筋骨、利關節、祛風寒濕邪、活血化瘀通絡止痛，達到了標本兼治的效果。根據現代醫學研究，益骨湯能改善骨代謝指標，從而修復關節軟骨，緩解關節炎癥；同時可激活經典Wnt/β-catenin和BMP信號通路促進成骨細胞的增殖與分化，改善骨質疏松，緩解膝關節疼痛。因其改善膝關節周圍骨質，避免膝關節塌陷及內外翻畸形，維護了膝關節的穩定性和下肢力線。表明益骨湯能從病因及發病機制上緩解膝骨關節炎癥狀，故經過治療后試驗組炎癥因子水平低于對照組，治療后2、4、8周，試驗組WOMAC、中醫癥候積分低于對照組，治療效果優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

試驗組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。塞來昔布服用后，可能出現惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道不良反應，也有可能增加心肌梗死及中風風險，出現暈倒、心慌等癥狀，同時可損傷肝腎功能。而益骨湯所用藥物均為天然植物根莖及果實，且經過煎服，故無明顯不良反應發生。

綜上，益骨湯治療骨關節炎效果確切，能緩解臨床癥狀，顯著降低炎癥因子水平，改善骨代謝，延緩疾病進程。