托法替布與依那西普治療類風濕關節炎的效果與安全性對比＊

陳艷 陳慧龍 陳珊珊 鐘彩玲 李葉梅 高利霞

類風濕關節炎是以炎性滑膜炎為主的一種系統性疾病，其病因尚未完全明確，可能與性激素、遺傳、感染等因素有關，其病理特征為間質大量炎性細胞浸潤、軟骨和骨組織的破壞、血管翳形成等，可累及心臟、腎臟、呼吸系統等，表現多為手足小關節的對稱性、多節性、侵襲性關節炎癥，嚴重可導致關節畸形，關節功能喪失等[1-2]。由于該疾病的治療尚無有效手段且較難治愈，易反復發作，甚至可能帶來殘疾、出現心血管疾病及嚴重并發癥，對患者生活及社會帶來嚴重影響[3]。類風濕關節炎傳統的治療方法是使用改善病情的慢作用抗風濕類藥物，其次使用糖皮質激素等，經上述藥物治療能取得一定成效，病情在一定程度上得到緩解，但是傳統治療存在局限性，毒副作用較大[4]。因此托法替布、依那西普等新型藥物逐漸應用在臨床，較傳統藥物能更有效地緩解患者病情、抑制疾病進展[5]。托法替布屬于小分子靶向化學合成藥物，是一種口服Janus激酶抑制劑，能夠抑制JAK1、JAK2、JAK3，抑制炎性因子的釋放，具有一定安全性和有效性[6]。依那西普是腫瘤壞死因子抑制劑治療的典型藥物，可與血液中的TNF相結合，阻斷細胞表面受體與TNF結合，降低活性，阻斷炎癥的發生[7]。本研究探討托法替布對比依那西普治療類風濕關節炎的臨床效果與安全性表現。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選2020年7月-2021年12月湛江中心人民醫院門診及住院的64例類風濕關節炎患者。納入標準：（1）符合2010年美國風濕病學會（ACR）/歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）制定的關于RA的診斷標準[8]。（2）出現炎性關節炎、手指出現不明原因腫脹或者多關節晨僵時間≥60 min。（3）對本研究使用藥物無相關過敏史。排除標準：（1）患者重疊其他自身免疫類疾病，或是合并其他嚴重關節外表現。（2）過敏體質或對本次研究所使用藥物過敏。（3）妊娠期或哺乳期婦女。（4）正處于急性感染期或是慢性感染期。（5）病毒性肝炎疾病既往史。（6）存在活動性結核病病史，或是經過X線檢查懷疑患者存在結核病。（7）存在惡性腫瘤疾病或是存在家族史的易感人群。（8）存在嚴重肝、腎功能不全癥狀。運用隨機數字表法分成A組、B組，各32例。A組男10例，女22例；年齡42～69歲，平均（52.41±5.49）歲。B組男12例，女20例；年齡44～70歲，平均（53.79±5.57）歲。兩組年齡、性別等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經倫理委員會批準，62例參與研究的患者及其家屬均已簽署同意書。

1.2 治療方法

兩組均接受甲氨蝶呤治療：甲氨蝶呤（廠家：上海信宜藥廠有限公司，國藥準字H31020644，規格：2.5 mg/片）口服，10 mg/次，1次/周。A組在此基礎上采用托法替布治療：托法替布（泰妍，廠家：正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20193281，規格：5 mg/片），5 mg/次，2 次 /d，口服。B組采用依那西普治療：依那西普注射液（廠家：Pfizer Limited，注冊證號 S20170048，規格：0.47 ml∶25 mg）25 mg/次，每周 2 次，皮下注射。兩組治療時長均為12周。

1.3 觀察指標及評價標準

分析比較兩組臨床效果[美國風濕病學會改善標準（ACR）達標情況][9]：分為ACR20、ACR50、ACR70三種情況。比較治療后ACR20、ACR50、ACR70達標率，ACR20定義：患者的關節疼痛感及關節腫脹數（28個）有20%的改善，研究中以下指標5項至少3項指標20%的改善，指標包括患者對疼痛的自我評價（VAS）、患者對目前疾病總體狀況的自我評價（VAS）、醫生對患者疾病總體狀況的評分（VAS）、健康評估問卷（HAQ）、急性期反應物（ESR、CRP）；ACR50定義：采用上述同樣的標準，定義為改善情況有50%的提高；ACR70定義：采用上述同樣的標準，定義為改善情況有70%的提高。

比較兩組治療前后關節腫脹數、關節壓痛數及晨僵時間。

兩組血清C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）指標水平變化情況比較：采用魏氏法檢測ESR；采用免疫比濁法進行測定CRP。試劑盒均由上海酶聯生物科技有限公司提供，操作需嚴格按照試劑盒說明書。

對比兩組治療前后DAS28評分、VAS評分[10-11]：VAS評分標準，評價兩組患者治療前后關節的疼痛的情況，0分表示無痛，10分表示劇烈疼痛，分值越高，表示關節疼痛程度越強。DAS28評分：采用類風濕關節炎的病情評價量表進行評估，患者病情得到緩解：評分＜2.6分；病情表現為低中度活動期：評分2.6～5.1分；病情表現為高度活動期：評分＞5.1分。

觀察并記錄兩組不良反應（皮疹、上呼吸道感染、肝功能損害、血常規異常）的發生情況。不良反應發生率=不良反應發生例數/總例數×100%。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 26.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，臨床效果等計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床效果（ACR達標情況）比較

A組達標率較B組高，差異無統計學意義（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組ACR達標情況比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后臨床癥狀比較

治療前，兩組關節腫脹數、關節壓痛數及晨僵時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組晨僵時間、關節腫脹數、關節壓痛數均顯著降低，且A組均明顯低于B組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組治療前后關節腫脹數、關節壓痛數及晨僵時間比較（±s）

表2 兩組治療前后關節腫脹數、關節壓痛數及晨僵時間比較（±s）

*與本組治療前相比，P＜0.05。

組別 晨僵時間（min） 關節腫脹數（個） 關節壓痛數（個）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后B 組（n=32） 103.53±11.89 39.53±2.15* 4.01±0.55 1.92±0.54* 3.87±0.73 2.01±0.66*A 組（n=32） 106.68±10.22 26.43±1.65* 4.02±1.01 0.71±0.46* 3.89±0.51 1.05±0.52*t值 1.36 27.34 0.05 9.64 0.13 6.64 P值 0.26 0.00 0.96 0.01 0.89 0.00

2.3 兩組CRP、ESR水平比較

治療前，兩組CRP、ESR水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組CRP、ESR水平與治療前相比均明顯降低，且A組低于B組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組CRP、ESR水平比較（±s）

表3 兩組CRP、ESR水平比較（±s）

*與本組治療前相比，P＜0.05。

組別 CRP（mg/L）ESR（mm/h）治療前 治療后 治療前 治療后B 組（n=32） 25.48±6.09 17.77±4.79*42.27±3.74 29.67±4.90*A 組（n=32） 26.65±8.84 14.00±4.52*43.74±3.81 20.45±4.77*t值 0.61 3.23 1.56 7.62 P值 0.54 0.01 0.12 0.01

2.4 兩組DAS28評分、VAS評分情況比較

治療前，兩組DAS28評分、VAS評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組DAS28評分、VAS評分均低于治療前，且A組低于B組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組DAS28評分、VAS評分比較[分，（±s）]

表4 兩組DAS28評分、VAS評分比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 DAS28評分VAS評分治療前 治療后 治療前 治療后B組（n=32） 4.78±0.35 2.61±0.24* 7.78±0.69 3.97±1.00*A組（n=32） 4.75±0.31 1.22±0.13* 7.80±0.72 2.38±0.74*t值 0.37 28.81 0.11 7.23 P值 0.72 0.01 0.91 0.02

2.5 兩組不良反應發生率比較

A組不良反應總發生率為6.25%，B組不良反應總發生率為25.00%，A組顯著低于B組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組不良反應發生率對比[例（%）]

3 討論

類風濕關節炎是一種對稱性多關節損壞，可累及外周關節的自身免疫系統疾病，病理特點表現為滑膜炎，病因及發病機制還未完全明確，可能與感染、遺傳等因素有關[12]，治療存在一定困難，易反復發作，難根治，最終可導致關節畸形、喪失功能及殘疾，患者生活質量下降，也造成醫療資源的消耗，加重社會負擔[13]。目前臨床上對類風濕關節炎的治療，尚無有效根治方法，傳統方法為使用非甾體抗炎藥或糖皮質激素，可能會出現上呼吸道感染、重要臟器的損傷等不良反應，預后較差。亟須研究一種先進有效的治療方法，目前臨床上也使用改善病情抗風濕藥及生物制劑等進行治療，并取得一定效果，但部分藥物毒副作用較大，影響患者病情恢復[14]。依那西普是一種腫瘤壞死因子拮抗劑，可有效抑制腫瘤壞死因子受體參與出現的異常免疫反應，快速減輕炎癥反應，抑制疾病進展，使患者長期預后得到改善，減少骨關節損傷的程度[15]。托法替布是一種新型藥物，是蛋白酪氨酸激酶抑制劑，可有效抑制炎癥因子釋放，促進紅細胞沉降，有效緩解不適癥狀，使病情得到穩定[16-17]。

本研究結果顯示，A組ACR達標率較B組達標率高，表明A組患者經托法替布治療類風濕關節炎臨床效果較好，對患者整體預后起到關鍵作用；治療后，A組患者CRP、ESR水平顯然較B組低，表明患者紅細胞沉降率等指標降低，對疾病有較好的反映，CRP是對機體炎癥反應進行評價的重要時向蛋白，托法替布作為新型口服靶向小分子DMARD，通過抑制細胞內JAK信號通路，直接或間接抑制了包括IL-2、IL-7、IL-6、IL-9、IL-15、IL-21、TNF-α、IL-17等多個細胞因子的產生及促炎作用的發揮[18]，而達到治療類風濕關節炎的目的。治療后，A組關節腫脹數、關節壓痛數及晨僵時間顯然較B組低；治療后，A組DAS28評分、VAS評分顯然較B組低，患者癥狀及體征得到顯著改善，病情得到有效緩解，疼痛程度減輕明顯。托法替布因其作用機制明確、口服給藥途徑方便、起效迅速等臨床優勢及良好的成本-效益比，在類風濕關節炎治療中具有重要地位。A組不良反應的總發生率較B組低，表明托法替布治療類風濕關節炎的效果好，不良反應發生率低，對患者預后價值較高，盡可能減少對患者的自身損傷。

綜上所述，相比于依那西普，托法替布治療類風濕關節炎的臨床效果好，能有效改善患者的臨床癥狀，降低炎癥因子的活性，不良反應發生率低，因其口服依從性好且藥物成本低，為臨床醫師及類風濕關節炎患者提供了更優更方便的治療選擇。