初診Ⅳ期乳腺癌骨轉移患者原發腫瘤切除后總生存期的研究進展

張碩怡 李永平

（上海市浦東醫院-復旦大學附屬浦東醫院乳腺外科 上海 201399）

乳腺癌嚴重威脅女性生命，發病率呈現逐年上升趨勢。美國新發乳腺癌病例中6%～10%已存在遠處轉移，即為初診Ⅳ期乳腺癌，在發展中國家這一比例更高［1-2］，中國新發乳腺癌病例中3%～10%為初診Ⅳ期乳腺癌［3］。骨、肺、肝和腦是最常見的轉移部位。初診Ⅳ期乳腺癌無法徹底治愈，綜合治療的主要目的是延長患者生存期、緩解癥狀和提高生活質量。全身系統治療（systematic treatment，ST）是初診Ⅳ期乳腺癌的主要治療方式。若ST療效較好，可考慮局部治療的介入。初診Ⅳ期患者手術切除原發腫瘤的目的和時機需個體化決策［4-5］。原發腫瘤切除（primary tumor resection，PTR）能否改善初診Ⅳ期乳腺癌患者的總生存期（overall survival，OS）目前仍存爭議。根據來源于不同數據庫的文獻資料，本文從理論基礎、回顧性研究及Meta分析（表1）、前瞻性及正在注冊的臨床研究（表2）等方面進行綜述。

表1 局部治療的回顧性研究及Meta分析Tab 1 Retrospective studies and Meta-analyses on locoregional therapy

表2 評估原發腫瘤切除優勢的前瞻性試驗Tab 2 Prospective trails evaluating the benefit of PTR

支持PTR能改善初診Ⅳ期乳腺癌患者OS的依據

理論基礎 盡管存在轉移性疾病，但手術切除原發病灶有可能逆轉腫瘤誘導的免疫抑制，讓免疫系統得以恢復，激活免疫應答［6］。腫瘤干細胞（cancer stem cell，CSC）和循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）被認為是促使轉移的“種子”，PTR去除CSC和轉移性CTC的來源，阻斷轉移部位與原發腫瘤間的信號交換，抑制轉移部位腫瘤的生長，延長生存期［7-8］。一些系統晚期惡性腫瘤局部手術治療顯示出了生存獲益，如轉移性卵巢癌、腎細胞癌和直腸癌等［9-11］。

回顧性研究 目前樣本量最大的Meta分析顯示，原發腫瘤的局部治療（locoregional therapy，LRT），包括PTR和局部放療，可改善初診Ⅳ期乳腺癌的OS［12］。該Meta分析納 入37項研究，共21.6萬個樣本量，排除數據的異質性，采用Begg和Mazumdar秩和檢驗，選擇僅手術治療與未手術治療相比，死亡風險降低36.21%。其中3項納入Meta分析的前瞻性研究顯示，雖然手術組風險降低了23%，但差異無統計學意義（作者提到部分研究存在偏倚）。該研究還納入了手術聯合放療，發現與僅手術治療相比，局部放療聯合手術能給轉移性乳腺癌患者帶來更大的生存獲益［13］。與單純ST相比 ，在ST前 后 的PTR都 能 使OS獲益［14］。 手 術 類型對OS無影響，但陰性手術切緣可改善生存［15-17］。有1個或2個遠處轉移部位的患者可受益于局部手術［16］。對于繼續控制乳腺癌且存活超過1年的患者，LRT組OS改善更多［18］。LRT可提高軟組織轉移和骨轉移患者的OS［18-19］。內臟轉移和高齡是影響PTR組 生存的重 要不良 預后指標［18，20］。對于無中樞神經系統受累的內臟轉移患者，LRT可減少死亡風險，PTR可改善人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）陽 性 和激素受體（hormone receptor，HR）陽性患者的OS，但不能改善三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）患者 的OS［18］。大多數 回 顧性研究支持初診Ⅳ期乳腺癌的局部治療，尤其是手術切除原發灶，可提高患者OS。對于三陰性、腦轉移、多器官轉移患者應慎重選擇手術。

前瞻性研究MF07-01試驗［21-22］是一項Ⅲ期多中心隨機對照研究，入組274例，隨機分為LRT組和ST組，結果顯示：放療和轉移灶手術干預無差異，抗HER-2治療和內分泌治療無差異。首要研究終點是OS，中位隨訪54.5個月。隨訪第3年時，LRT組和ST組的OS相似；隨訪至第40個月，LRT組死亡風險下降34%；隨訪至第5年，LRT組41.6%的患者生存，而ST組僅24.4%，差異有統計學意義。隨訪10年后，LRT組10年生存率為19%，而ST組僅為5%［23］。進一步分析發現ST組局部復發或進展率更高。亞組分析顯示HR陽性、HER-2陰性、年齡＜55歲、單純骨轉移患者獲益更加明顯。該研究的不足之處是，LRT組HR陽性患者多于ST組，TNBC患者少于ST組，差異有統計學意義，可能對結果造成偏倚。對基線的風險比進行多變量Cox模型矯正后，僅年齡＜55歲、應用唑來膦酸治療是LRT的獨立預后因素。BOMET MF14-01是一項前瞻性多中心隨機對照研究，入組僅骨轉移的患者505例，用藥前或用藥后手術，中位隨訪34個月，LRT組（10.5%死亡）OS顯著優于ST組（35.4%死亡），ST組局部復發風險顯著高于LRT組［2］。該研究的不足之處是，LRT組的骨轉移孤立病灶和寡轉移病例數明顯多于ST組，可能高估手術獲益；應用唑來膦酸治療方面，ST組多于LRT組，差異有統計學意義，可能有助于ST組治療獲益。為了排除因轉移病灶的數量影響最終的分析結果，對轉移病灶的數量進行分層分析，無論是獨立轉移病灶，還是寡轉移或多發轉移，LRT組OS均明顯優于ST組。在抗HER-2治療和內分泌治療方面，兩組均按照診療指南執行。兩組對轉移灶的干預無差異。LRT組的放療明顯優于ST組，影響局部復發的結果。

不支持PTR能改善初診Ⅳ期乳腺癌患者OS的依據

理論基礎 全身麻醉下手術可能導致免疫力下降和腫瘤增殖、轉移、惡化［24］。原發病灶可通過分泌血管抑制素來抑制遠處轉移瘤細胞的生長。PTR可減少血管抑素的分泌，并刺激生長因子釋放，促進腫瘤生長［25-26］。目前僅在動物模型中觀察到原發腫瘤的這種轉移抑制作用，尚未在人體中發現。手術并發癥可能會延誤患者的全身治療。

回顧性研究Dominici等［27］回顧分析了551例Ⅳ期乳腺癌患者，即使校正肺轉移的存在和曲妥珠單抗的使用，PTR組和ST組的生存率仍相似，未顯示PTR可提高患者生存率。

前瞻性研究 在印度的一項前瞻性隨機對照研究中，PTR組OS為19.2個月，ST組為20.5個月，差異無統計學意義［28］。結果顯示，在任何亞組（絕經狀態，轉移灶的數量和部位，ER/PR和HER-2的狀態），PTR都不能給初診Ⅳ期乳腺癌患者帶來生存獲益，還會增加手術并發癥和費用，所以不主張常規進行局部手術。這項研究隨訪周期短，僅為23個月，總體生存率較低，且HER-2陽性患者未做抗HER-2靶向治療，都會影響研究結果，尚不能完全推翻手術帶來的生存獲益。EA2108是一項前瞻性隨機對照臨床研究［29］，對390個病例先進行藥物全身治療，4～8個月后選擇無進展的256例患者隨機分為PTR組和ST組，隨訪3年后OS無差異，與轉移部位、數量及分子分型無關，手術組PFS顯著延長。研究中有65例患者因在全身藥物治療中出現進展而被排除，對于這些進展病例，局部手術可否改善OS，缺乏相應數據。

隨 機 對 照 研 究ABCSG-28［30-31］共 納 入90例 患者，由于招募不力被提前終止。該研究結果顯示PTR不能改善初診Ⅳ期乳腺癌患者的生活質量和OS。亞組分析表明：PTR可能會使luminal B型乳腺癌患者受益，但不會改善luminal A和低級別乳腺癌患者的OS。多中心前瞻性研究TBCR013［32］發現，對一線治療有反應的患者中，PTR組和ST組的中位生存期無顯著差異。

另有兩項前瞻性研究聯合分析，對HER-2陽性患者給予曲妥珠單抗聯合化療，對HER-2陰性患者給予貝伐珠單抗聯合化療，結果顯示手術組并未延長OS［33］。該研究的缺陷在于，主要研究終點是比較初診Ⅳ期和轉移性乳腺癌之間的生存差異。PTR組與ST組比較未預先設定亞組分析，且樣本量有顯著差異，PTR組426例，ST組142例，PTR組的腋窩淋巴結轉移較多（N3），占28%，ST組僅占15%，同樣會對結論造成偏倚。

Ⅳ期乳腺癌的治療和預后分析初診Ⅳ期和復發轉移性乳腺癌應該區別對待，二者具有不同的生物學特性及預后。Dawood等［34］研究發現，初診Ⅳ期乳腺癌患者和復發轉移乳腺癌患者的中位OS分別為39.2和27.2個月，前者預后優于后者。Jun等［35］回顧研究了172例HR陽性和HER-2陰性的乳腺癌患者，發現使用同樣的治療方法，初診Ⅳ期患者和復發轉移患者的中位OS分別為4.85和3.45年，差異有統計學意義。一項基于人群的小規模回顧性研究表明，初診Ⅳ期浸潤性導管癌患者的OS優于浸潤性小葉癌［36］。

大多數回顧性研究支持PTR，研究樣本多來自于SEER數據庫，也有一些其他數據庫來源的研究提供了額外的證據。但是，這些回顧性研究可能存在偏倚，只有一般情況較好或醫師認為預后較好的患者及腫瘤負荷小的患者，才會傾向于接受PTR。Ⅳ期PTR仍存在一些問題，如最佳治療順序，不同轉移部位及轉移灶數量、不同分子分型的患者是否應該區別對待等。不同的回顧性研究的手術方式、切除范圍、是否達到切緣陰性、腋窩淋巴結的處理都存在不一致的描述，且仍有未解決的問題：（1）由于PTR并發癥，導致系統治療延遲；（2）系統治療未控制病灶延誤或錯過手術時機；（3）轉移性病灶是否需要手術干預。盡管數據顯示，總體上PTR有良好的效果，但在新階段Ⅳ期進行LRT的決定需要在個案基礎上達成多學科共識。自2013年以來，相關隨機臨床試驗發表的結果是相互矛盾的，但在世界范圍內仍有更多的前瞻性觀察性研究和隨機對照試驗開放，結果有待確定［37］。Huang等［38］的研究中，中位 隨 訪42個 月，PTR組OS為35個 月，明 顯優 于ST組的22個月；在僅骨轉移的初診Ⅳ期乳腺癌患者中，PTR組的中位生存期為40個月，明顯優于ST組的23個月。另一項來自中國的研究入組了987例初診Ⅳ期乳腺癌患者，均為腫塊較小（T1/T2）、HR陽性、單一器官轉移的病例，PTR組OS為45個月，明顯優于ST組的28個月，差異有統計學意義。因此，對HR陽性或非腦轉移的初診Ⅳ期乳腺癌患者可考慮進行原發灶手術治療［39］。一項日內瓦的研究入組300例初診Ⅳ期乳腺癌患者，對于切緣陰性者，原發灶手術可降低40%的死亡風險，因此建議對于初診Ⅳ期乳腺癌患者應該實施手術，尤其是單純骨轉移患者，且盡量做到手術切緣陰性［17］。可見大多數來源于不同數據庫的研究數據支持對原發灶進行手術治療。這些回顧性研究的手術方式包括改良根治術和保乳手術，盡量做到切緣陰性、R0切除和腋窩淋巴結清掃術。近期的一項回顧性綜述認為保乳手術可以提高生存獲益［40］，但缺乏前瞻性循證醫學依據。前瞻性研究的手術方式一般采用病例入組時的指南推薦，以全乳切除為主，術后局部放療。大部分前瞻性研究均在保乳術后加做胸壁及腋窩放療。大部分病例入組時已進行手術，目前尚無研究證實手術順序對生存有影響。

目前對初診Ⅳ期乳腺癌的認識仍然比較局限。Jennifer等［41］根據解剖結構和生物學指標對Ⅳ期乳腺癌重新進行分類，即從3個方面進行評分：（1）臟器轉移的數量；（2）ER水平；（3）HER-2、PR、腫瘤大小、腫瘤分級、是否單純骨轉移等。按照分數分為3組，中 位OS分 別 為46.5、29.8和13.1個月。由 此提示，初診Ⅳ期乳腺癌的預后主要由自身生物學特性所決定，無論是手術還是藥物治療，對OS的改善都非常有限。

結語對伴有骨轉移的初診Ⅳ期乳腺癌患者原發灶手術可提高OS。對于所有初診Ⅳ期乳腺癌患者，原發灶手術可降低死亡風險，延長PFS。以改善生活質量為目的，緩解因局部進展引起的疼痛，可結合整形修復技術，選擇合理的手術方式進行手術。藥物治療期間出現局部病灶進展應進行多科室聯合討論。對于三陰性、腦轉移、多器官轉移或生存預期＜6個月的患者應慎重選擇手術治療。今后可以結合新的生物學分類方法來設計多中心前瞻性隨機對照臨床試驗，將有助于進一步闡明PTR對于初診Ⅳ期患者的意義。

作者貢獻聲明張碩怡 文獻檢索，綜述撰寫和修改，表格制作。李永平 綜述指導、撰寫、修訂和審校。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。