納武利尤單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療治療老年晚期小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效

石 玲 梅耀國(guó) 李道生

1.九江市第一人民醫(yī)院腫瘤科，江西九江 332000；2.九江市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，江西九江 332000

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）侵襲性強(qiáng)，約10%的SCLC 患者首次確診時(shí)已合并腦轉(zhuǎn)移，2 年內(nèi)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的SCLC 患者高達(dá)50%，預(yù)后較差，中位生存時(shí)間僅4～5 個(gè)月。SCLC 腦轉(zhuǎn)移患者的治療手段有限，全腦放療為治療SCLC 腦轉(zhuǎn)移的重要手段，可延長(zhǎng)患者的生存期，但放療后顱內(nèi)病灶仍會(huì)出現(xiàn)不同程度的進(jìn)展，故單純實(shí)施腦部放療治療效果不佳。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是一種口服烷化劑，可透過血-腦脊液屏障進(jìn)入腦脊液，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中達(dá)到有效藥物濃度，可作用于腫瘤細(xì)胞分裂的各個(gè)時(shí)期。納武利尤單抗是全人源化免疫球蛋白4（immunoglobulin G4，IgG4）單克隆抗體，通過抑制T 細(xì)胞表面的程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1），激活T 細(xì)胞的腫瘤識(shí)別功能，達(dá)到消滅腫瘤細(xì)胞的目的。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦將納武利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹木單抗作為復(fù)發(fā)性SCLC 的二線治療方案，已被用于多瘤種的腦轉(zhuǎn)移治療。鑒于此，本研究將分析納武利尤單抗聯(lián)合TMZ 同步放療治療老年晚期SCLC 腦轉(zhuǎn)移的療效，并與單純TMZ 同步放療治療進(jìn)行比較，為老年晚期SCLC 腦轉(zhuǎn)移患者治療方案的制訂提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2020 年12 月于九江市第一人民醫(yī)院治療的72 例老年晚期SCLC 腦轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理檢查確診為SCLC；②年齡≥60 歲；③經(jīng)磁共振成像、CT 檢查確診有腦轉(zhuǎn)移；④腦部有可測(cè)量的轉(zhuǎn)移灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計(jì)生存期＜6 個(gè)月；②精神行為異常，依從性較差，無(wú)法積極配合臨床診治；③卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分＜60 分；④合并其他嚴(yán)重的內(nèi)科疾??；⑤無(wú)法耐受納武利尤單抗、TMZ 同步放療治療。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將納入患者分為兩組，每組各36 例。觀察組患者男20例，女16 例；年齡60～78 歲，平均（68.90±2.11）歲；病灶數(shù)量3～5 個(gè)，平均（4.05±0.22）個(gè)；腦轉(zhuǎn)移瘤最大徑1.5～4.0mm，平均（2.41±0.30）mm；病理分期：Ⅲ期12 例，Ⅳ期24 例。對(duì)照組患者男22例，女14 例；年齡60～79 歲，平均（69.02±2.08）歲；病灶數(shù)量3～5 個(gè)，平均（4.01±0.23）個(gè)；腦轉(zhuǎn)移瘤最大徑1.5～3.8mm，平均（2.39±0.31）mm；病理分期：Ⅲ期15 例，Ⅳ期21 例。兩組患者的一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。所有患者簽署知情同意書，本研究經(jīng)九江市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：JJSDYRMYY-YXLL-2021-255）。

1.2 方法

對(duì)照組患者采用TMZ（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20194029，生產(chǎn)單位：江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，規(guī)格：20mg）同步放療，患者采用常規(guī)全腦放療，放療總劑量40Gy，2Gy/次，5 次/周，全腦放療后，根據(jù)腫瘤反應(yīng)情況，對(duì)局部病灶三維適形局部加量至50～60Gy；放療同期口服TMZ 75mg/m，1次/d，5d 1 個(gè)療程，間隔1 個(gè)月后開始第2 個(gè)療程的治療，共治療6 個(gè)療程，若患者不良反應(yīng)不可耐受則停藥。觀察組患者采用納武利尤單抗[注冊(cè)證號(hào)：S20180014，生產(chǎn)單位：Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG，規(guī)格：40mg/4ml（10mg/ml）]聯(lián)合TMZ 同步放療，TMZ 同步放療治療同對(duì)照組，納武利尤單抗3mg/kg +生理鹽水100ml 靜脈滴注60min，每2 周1次，用藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或患者要求終止治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的臨床療效、血清腫瘤標(biāo)志物水平、總生存（overall survival，OS）時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存（progress free survival，PFS）時(shí)間、生存質(zhì)量及不良反應(yīng)。①臨床療效：患者治療12 個(gè)月后，依據(jù)腫瘤最大徑變化情況評(píng)估療效，病灶完全消失且持續(xù)≥4 周為完全緩解（complete response，CR）；病灶最大直徑、最大垂直徑乘積降低≥50%且持續(xù)時(shí)間≥4 周為部分緩解（partial response，PR）；病灶最大直徑、最大垂直徑乘積降低≥25%但＜50%或增加＜25%且持續(xù)時(shí)間≥4 周為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）；出現(xiàn)新病灶或病灶最大直徑、最大垂直徑乘積增加≥25%為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（SD 例數(shù)+PR 例數(shù)+CR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②血清腫瘤標(biāo)志物：分別于治療前、治療12 個(gè)月后采集兩組患者的空腹靜脈血3ml，以3000轉(zhuǎn)/min 離心15min，離心半徑10cm，取上層血清備用，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定檢測(cè)胃泌素釋放肽前體（progastrin releasing peptide，ProGRP）水平；采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平。③生存質(zhì)量：治療12 個(gè)月后依據(jù)KPS 評(píng)分變化評(píng)估生存質(zhì)量，與治療前相比，KPS 評(píng)分升高≥10 分為升高；KPS 評(píng)分升高或降低＜10 分為穩(wěn)定；KPS 評(píng)分降低≥10分為下降。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

治療后，觀察組患者的DCR 顯著高于對(duì)照組（＜0.05），見表1。

表1 兩組的臨床療效對(duì)比

2.2 兩組患者的ProGRP 及NSE 水平比較

治療前兩組患者的ProGRP 及NSE 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療后觀察組患者的ProGRP 及NSE 水平均顯著低于對(duì)照組（＜0.05），見表2。

表2 兩組患者的ProGRP 及NSE 水平比較（）

2.3 兩組患者的OS、PFS 時(shí)間比較

治療后，觀察組患者的OS、PFS 時(shí)間均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（＜0.05），見表3。

表3 兩組患者的OS、PFS 時(shí)間比較（，月）

2.4 兩組患者的生存質(zhì)量比較

治療后，觀察組患者的生存質(zhì)量顯著優(yōu)于對(duì)照組（＜0.05），見表4。

表4 兩組患者的生存質(zhì)量比較[n（%）]

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較

治療后，兩組患者的肝功能損害、消化道反應(yīng)、血小板減少、白細(xì)胞減少、骨髓抑制發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），見表5。

表5 兩組患者的不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

肺癌患者容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其中SCLC 患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率最高，SCLC 腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后不良，生存期較短。目前，SCLC 腦轉(zhuǎn)移患者的治療方法包括手術(shù)治療、化療及放療等，其中手術(shù)治療適用于能夠耐受手術(shù)且腫瘤與周圍組織邊界清晰的單發(fā)病灶，針對(duì)全身轉(zhuǎn)移且機(jī)體狀況不佳的患者，手術(shù)治療效果欠佳。化療是SCLC 的重要治療模式，但由于血-腦脊液屏障的存在，多數(shù)化療藥物難以進(jìn)入腦部作用于病灶。全腦放療是治療SCLC 腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)療法，但單純?nèi)X放療治療有效率不高，多數(shù)患者放療后仍出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展。

TMZ 是一種小分子脂溶性的烷化劑，屬于咪唑并四嗪類衍生物，TMZ 的血-腦脊液屏障透過性好，中樞神經(jīng)系統(tǒng)血藥濃度較高，具有抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)及全身惡性腫瘤的作用。TMZ 口服給藥方便、不良反應(yīng)小，TMZ 在SCLC 腦轉(zhuǎn)移治療中的安全性已獲臨床證實(shí)。免疫治療是近年來(lái)腫瘤治療新的突破點(diǎn)，納武利尤單抗可與PD-1 受體結(jié)合，阻斷其與程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）和程序性死亡蛋白配體-2（programmed death ligand-2，PD-L2）間的相互作用，阻斷PD-1 通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，抑制腫瘤生長(zhǎng)，已被用于多種腫瘤的治療。ProGRP 和NSE 是廣泛用于臨床的SCLC 相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物，其水平變化先于形態(tài)學(xué)改變，可為SCLC 的診斷提供指導(dǎo)，反映疾病的進(jìn)展及治療效果。沈丹等研究指出，在培美曲塞的基礎(chǔ)上，輔以納武利尤單抗治療老年Ⅲb～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的效果及安全性均較高，可降低血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平，延長(zhǎng)患者的生存期。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的DCR 顯著高于對(duì)照組，ProGRP 及NSE 水平均顯著低于對(duì)照組，OS、PFS 時(shí)間均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，生存質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組；兩組患者的肝功能損害、消化道反應(yīng)、血小板減少、白細(xì)胞減少、骨髓抑制發(fā)生率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示納武利尤單抗聯(lián)合TMZ 同步放療治療老年晚期SCLC 腦轉(zhuǎn)移療效確切，有利于控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，縮小顱內(nèi)病灶，降低ProGRP 及NSE 水平，延長(zhǎng)患者的OS、PFS 時(shí)間，提高患者的生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)并未增加，臨床應(yīng)用安全可靠，可作為老年晚期SCLC 腦轉(zhuǎn)移患者的一種安全、有效的治療方案。但納武利尤單抗在國(guó)內(nèi)僅批準(zhǔn)用于肺癌的晚期治療，其作為新型抗腫瘤藥物，臨床應(yīng)用效果和安全性還有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。同時(shí)本研究?jī)H納入72 例老年晚期SCLC 腦轉(zhuǎn)移患者，樣本量小，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果的準(zhǔn)確性造成一定影響，還有待臨床深入分析研究，以進(jìn)一步證實(shí)納武利尤單抗聯(lián)合TMZ 同步腦部放療治療老年晚期SCLC 腦轉(zhuǎn)移的療效及安全性。

綜上所述，納武利尤單抗聯(lián)合TMZ 同步腦部放療治療老年晚期SCLC 腦轉(zhuǎn)移患者可縮小顱內(nèi)病灶，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，延長(zhǎng)患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量，且安全性較高。