不同膳食常量營養素影響下的腸道菌群

趙仕誠 謝 軍

1.贛南醫學院第一臨床醫學院，江西贛州 341000；2.贛南醫學院第一附屬醫院消化內科，江西贛州 341000

腸道菌群是指定植在人類及動物腸道內并長期與之相互依存的細菌群，人類腸道中已識別出2776種細菌，包括11 種不同的門，其中主要有厚壁菌門（65%）、擬桿菌門（23%）、放線菌門（5%）等。厚壁菌門內包括梭菌屬、乳桿菌屬和瘤胃球菌屬等，擬桿菌門主要由擬桿菌屬和普氏菌屬組成，雙歧桿菌屬是放線菌門中的主要代表，就豐度而言，變形菌門排名第4，其中重要的屬有螺桿菌屬和腸桿菌屬。

腸道菌群在維護腸道穩態中發揮重要作用，可影響胃腸道的消化吸收功能并參與腸道免疫功能。人體腸道菌群是一個復雜而脆弱的生態系統，因此這個生態系統的平衡可在許多疾病中被破壞，當然，它的失衡也可導致多種疾病，如炎癥性腸病、腸易激綜合征、結直腸癌、代謝性疾病（2 型糖尿病、肥胖）、抑郁癥和心血管疾病。因此，研究腸道菌群與宿主之間的相互作用，對促進人類健康和疾病的發展至關重要。

1 飲食與腸道菌群

人類腸道菌群在人體發育的各個階段是動態變化的，影響腸道菌群定植、生長、組成的因素很多，包括飲食、出生時的分娩方式、年齡、性別、胃腸道轉運時間和藥物（如抗生素），在這些影響因素中，飲食因素對塑造和調節腸道菌群的影響最大。飲食中又以常量營養素對腸道菌群影響較大。常量營養素是指人體內大量需要的營養素，包括碳水化合物、脂質、蛋白質，它們不僅通過代謝反應提供能量，還可通過復雜的酶促反應和細菌發酵生成不同的代謝物，且由于腸道細菌酶譜與宿主酶譜的不同，胃腸道中的代謝物譜更加多樣化。

在胃腸道中，腸道菌群通過細菌發酵從碳水化合物、蛋白質和脂質等膳食成分中獲取能量，并可通過直接轉化膳食成分，或修飾宿主產生的代謝物（如膽汁酸）產生代謝物。此外，腸道菌群還可從頭合成宿主不能產生的代謝物,如短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA），這些代謝物不僅參與能量代謝，還可作為中間介質參與宿主免疫反應。由于不同常量營養素對腸道菌群的作用不同，膳食常量營養素的類型、數量，甚至飲食中常量營養素之間的比例都可成為影響腸道菌群的重要因素。因此，研究不同常量營養素影響下的腸道菌群，可了解其在相關疾病中所扮演的角色，并在日常飲食中對相關疾病進行預防或治療。

2 膳食常量營養素與腸道菌群

2.1 碳水化合物

碳水化合物可分為3 個具有營養重要性的基本組：淀粉、單糖和膳食纖維。淀粉經多種酶促反應轉化為單糖后大部分經小腸吸收，膳食纖維則不易在小腸吸收而流入結腸，由結腸內菌群進行發酵而產生細菌代謝物，這些代謝物可參與人體內不同的代謝反應和免疫反應。

2.1.1 膳食纖維 膳食纖維是“所有不被人體消化道內源性分泌物消化的非淀粉多糖和木質素”，主要包括β-葡聚糖、阿拉伯木聚糖、抗性淀粉等。不同類型的膳食纖維對腸道菌群有不同的影響。β-葡聚糖是一種重要的可溶性膳食纖維，研究表明，不同的β-葡聚糖對腸道菌群有不同的影響，低分子量β-葡聚糖不會改變人類受試者的腸道菌群組成，而高分子量β-葡聚糖可引起腸道內厚壁菌門/擬桿菌門（F/B）的比例降低，使有益菌如擬桿菌屬和普氏菌屬增加，有害菌如多爾菌屬（一種與肥胖相關的細菌）減少。阿拉伯木聚糖是谷物中含量最豐富的非淀粉多糖，它可增加腸道中有益菌群的豐度，如雙歧桿菌、普氏桿菌和乳酸桿菌，并降低大腸桿菌、鏈球菌、葡萄球菌、腸球菌等有害菌的豐度。抗性淀粉是一種膳食纖維，是支持腸道健康的重要底物，可被一些有益的腸道菌群所利用，如攝入抗性淀粉（100g/d）3 周的健康成年人其腸道內雙歧桿菌屬、糞桿菌屬、真桿菌屬和瘤胃球菌屬顯著增加。另一項研究顯示，在患有代謝綜合征的個體中，抗性淀粉與阿拉伯木聚糖一起食用時，可使腸道內有益菌如雙歧桿菌豐度增加，并改變SCFA的組成，從而對腸道菌群產生有益的影響。

膳食纖維除了改變微生物組成外，也會影響腸道菌群的酶促反應能力及其代謝物濃度。當膳食纖維從小腸逸出并到達結腸時，經多種酶作用將膳食纖維分解成可吸收的糖，分解的糖被細菌通過代謝途徑（糖酵解途徑和戊糖-磷酸途徑）發酵，以構建代謝中間體，并產生SCFA。SCFA 是腸道菌群從頭合成的代表性代謝物，主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，可激活整個胃腸道中的一系列的G 蛋白耦聯受體（G protein-coupled receptor，GPCR），從而影響關鍵的代謝過程（如葡萄糖和脂質代謝）及飽腹感的調節，在肥胖和代謝綜合征的發病中起重要作用，且SCFA 因其獨特的結構還具有抗炎和免疫調節特性。因此，在日常飲食中攝入足量的膳食纖維對人類健康具有重要意義。

2.1.2 淀粉和單糖 小腸是消化和吸收碳水化合物的主要區域。消化酶（如雙糖酶）可將淀粉水解為單糖，單糖經過糖酵解產生丙酮酸以產生能量。在厭氧條件下，丙酮酸通過乳酸脫氫酶轉化為乳酸，而乳酸是促進小腸干細胞增殖和分化以維持腸道穩態的關鍵代謝物。

盡管小腸中存在的腸道微生物數量有限，但小腸內菌群如乳酸桿菌屬在調節宿主代謝和免疫方面發揮重要作用。乳酸菌是最受歡迎的益生菌，其產生積極作用的機制之一就是乳酸的產生。研究顯示，乳酸在炎癥環境中具有免疫調節作用。GPR81是一種細胞表面的乳酸受體，可調節腸道穩態并保護小鼠免受結腸炎癥的侵害。一項動物研究發現，GPR81 缺陷小鼠表現出不平衡的CD4T 細胞亞群，以Th1/Th17 增加和Treg 減少為特征，可導致機體炎癥的發生和發展，提示乳酸可促進結腸樹突狀細胞和巨噬細胞中的GPR81 信號傳導，從而抑制腸道炎癥并恢復腸道穩態。此外，細菌產生的乳酸和丙酮酸可誘導腸道樹突狀細胞和巨噬細胞以GPR31 依賴的方式，增強局部免疫反應并提供對腸道沙門菌感染的強抵抗力。

2.2 脂質

脂質包括脂肪、膽固醇和磷脂。脂肪是人類飲食中最集中的能量來源，由甘油和脂肪酸合成，可分為飽和脂肪酸（saturated fatty acid，SFA）、單不飽和脂肪酸（monounsaturated fatty acid，MUFA）和多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA），這些脂肪酸可參與宿主的能量代謝并介導炎癥和免疫反應，導致腸道內菌群的多樣性和豐度改變。類脂中的膽固醇可合成膽汁酸并與腸道菌群進行相互作用。磷脂除作為細胞膜的重要組成成分和充當信號分子外，亦有改變腸道菌群的作用。

2.2.1 脂肪 脂肪作為人類重要的能量來源，同時也可導致腸道菌群發生改變，高脂飲食已被證實與腸道菌群多樣性和豐度減少及促炎細菌增加有關。在大鼠試驗中食用高脂飲食（脂肪含量45%）可增加厚壁菌門并降低擬桿菌門的數量，從而導致F/B 增高，而F/B 增高與代謝性疾病密切相關。

除了脂肪攝入量可影響腸道菌群，不同類型的脂肪亦可影響腸道菌群的多樣性，高SFA 飲食可增加循環中由腸道菌群產生的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），LPS 可激活Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR），并在腸道、脂肪、肝臟和其他組織中產生促炎細胞因子，這一級聯信號的激活與炎癥性腸病密切相關，并可引起腸道菌群多樣性的降低。

MUFA 可促進腸道內雙歧桿菌和乳酸桿菌的生長，并促進SCFA 生成，具有抗炎和免疫調節特性，保護結腸細胞免受氧化應激的影響。然而，盡管食用MUFA 有良好的效果，但過量的MUFA 可能會對腸道菌群產生負面影響，如使梭狀芽孢桿菌豐度增加和乳酸桿菌豐度降低，這與肥胖和前列腺癌的發生和發展密切相關。

PUFA 主要以omega-3 和omega-6 脂肪酸為代表，兩者均是必需脂肪酸和炎性反應的主要調節劑。omega-6 脂肪酸是促炎信號分子前體，可上調炎癥，而omega-3 脂肪酸可與該途徑競爭并降低炎性反應，當omega-6 與omega-3 的攝入比例為1∶1 或2∶1時，omega-6 引起的代謝性內毒素血癥和全身輕度炎性反應可被omega-3 脂肪酸緩解。在這種情況下，腸道菌群受到omega-3 脂肪酸的積極影響，可降低F/B 并增加毛螺菌科和雙歧桿菌科等有益細菌的豐度，增加人體內SCFA 含量和降低胃腸道通透性，同時限制產生LPS 的腸桿菌的生長，從而對宿主的抗炎特性產生積極影響。

2.2.2 膽固醇和膽汁酸 膽固醇和膽汁酸對調節消化功能、營養代謝和免疫反應十分重要。膽汁酸可分為初級膽汁酸和次級膽汁酸，初級膽汁酸（如膽酸、鵝去氧膽酸）由肝臟中的膽固醇合成并分泌到小腸中，以幫助乳化膳食脂質和脂溶性維生素，大多數初級膽汁酸（90%～95%）在回腸末端被重吸收并通過腸肝循環重復使用，少量從回腸重吸收中逸出的膽汁酸（5%～10%）進入結腸，并由結腸內細菌將其轉化為次級膽汁酸（石膽酸和脫氧膽酸）。

次級膽汁酸在多個代謝過程中充當關鍵調節劑。與初級膽汁酸相比，次級膽汁酸激活宿主代謝相關受體的能力更強。膽汁酸可激活特定的核受體，包括法尼醇X 受體（farnesoid X receptor，FXR）和G 蛋白耦聯膽汁酸受體（G protein-coupled bile acid receptor，GPBAR1，又稱TGR5）等。FXR 激活與維持正常的甘油三酯和膽固醇水平及維持脂質和葡萄糖穩態等功能有關。同時，次級膽汁酸作為TGR5 的重要配體，影響多個重要代謝途徑，如產熱、能量代謝和葡萄糖穩態。鑒于此，次級膽汁酸可能是代表人類健康的重要生物標志物。次級膽汁酸亦可引起腸道菌群的變化，在動物模型中，次級膽汁酸的循環水平隨腸道內沃氏嗜膽菌的增加而增加，而后者與炎癥性腸病有關。此外，切除膽囊后的小鼠腸道菌群會發生改變，F/B 有降低趨勢，變形菌門有增加趨勢，這一變化可導致膽汁鹽水解酶活性的增強進而改變腸道膽汁酸池中次級膽汁酸的比例，影響宿主健康。

2.2.3 磷脂 磷脂是構成生物膜的重要成分，可作為信號分子調控細胞的生命活動，如細胞的生長、分化、衰老和凋亡。磷脂可分為甘油磷脂和鞘磷脂，前者主要包括磷脂酰膽堿（phosphatidylcholine，PC）和磷脂酰乙醇胺（phosphatidyl ethanolamine，PE）等，而后者因其代謝產物如鞘氨醇（sphingosine，Sph）而發揮重要作用。磷脂亦可介導炎性反應和免疫反應影響宿主與腸道菌群間的相互作用。

磷脂已被證明可通過誘導腸道菌群的變化直接影響腸道免疫穩態。鞘磷脂及其代謝物對宿主健康具有保護作用，它對革蘭陽性和革蘭陰性病原菌（如銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、鮑曼不動桿菌等）具有強大的抗菌特性。但過量的鞘磷脂會對腸道穩態產生負面影響，可通過改變腸道菌群組成和抑制腸道脂質吸收破壞胃腸道屏障功能，并以此促進炎癥。有研究顯示，PE 對腸道菌群豐度沒有顯著影響，但可改變微生物多樣性和群落結構，導致腸道內有益菌屬如乳酸桿菌屬、普氏菌屬、羅斯菌屬和擬桿菌屬數量增加。因此，研究磷脂對腸道菌群的作用，特別是其在腸道炎癥和腸道免疫中的作用，將對宿主健康產生有益的影響。

2.3 蛋白質

蛋白質代謝大部分發生在小腸。從飲食中攝入的蛋白質首先在小腸中被胰酶和肽酶消化形成大量寡肽和氨基酸，這些寡肽和氨基酸被機體利用合成人體所需的蛋白質，亦可經氨基酸代謝產生不同代謝物參與機體的代謝途徑。由于遠端小腸和近端結腸中的大多數細菌優先使用碳水化合物而不是蛋白質，因此未被吸收的蛋白質在遠端結腸受到腸道細菌分解，產生有益代謝物如SCFA、支鏈脂肪酸、必需氨基酸和有害代謝物如氨、胺、硫化氫和吲哚等，有害代謝物可影響宿主健康并導致疾病發生。研究表明，由腸道細菌或宿主產生的幾種氨基酸衍生化合物（如吲哚、酪胺、色胺和SCFA）通過對由腸內分泌細胞分泌的胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和血清素的調節而直接影響宿主腸道運動，并增加宿主的飽腹感，以此來減少肥胖和其他代謝性疾病的發生。

蛋白質來源不同可對腸道菌群產生不同的影響。動物來源和植物來源的膳食蛋白質已被證明可影響腸道菌群。一項研究報告稱，植物蛋白可改善腸道微生物群的組成。如大豆是植物蛋白的重要來源，它們可作為營養和能量來源優先支持某些腸道菌群（如乳酸桿菌和雙歧桿菌）的生長，并通過增加它們的豐度而發揮益生菌作用以此對宿主健康產生積極影響。雖然植物蛋白對健康有益，但一些研究也強調動物蛋白在人類飲食中的重要性，與植物蛋白相比，動物蛋白可能對腸道菌群產生更好的影響，因為動物蛋白在人體內的消化率更高，如喂食動物蛋白的大鼠的乳酸桿菌和雙歧桿菌數量高于喂食大豆和玉米醇溶蛋白的大鼠，說明動物蛋白對益生菌的作用較植物蛋白更加顯著。

蛋白質攝入量不同也可對腸道菌群產生影響。在體外腸道模型中，與低蛋白飲食相比，高蛋白飲食的腸腔pH 值升高，SCFA 的產生增加，導致腸道菌群組成和活性的一系列變化，并觀察到一些與疾病相關的細菌（如大腸桿菌、腸球菌和鏈球菌）增加，而有益細菌（如瘤胃球菌、阿克曼菌和普拉糞桿菌）減少。腸道菌群同樣也受低蛋白飲食的負面影響，如與標準蛋白質飲食的小鼠相比，低蛋白飲食的小鼠腸道中另枝菌屬的豐度較低。另枝菌屬是一種與信號轉導和轉錄激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）密切相關的菌屬，而STAT3 是維持腸道屏障穩態的主要炎癥信號通路。此外，低蛋白飲食可增加脫硫弧菌科的豐度，這與腸道炎癥呈正相關，并可導致腹部感染。因此，宿主需要適當的蛋白質攝入量，更高或更低的蛋白質攝入量均可能對腸道菌群產生負面影響，進而影響健康。

3 總結和不足

宿主和腸道菌群的相互作用與飲食密切相關，不同的膳食常量營養素可對腸道菌群產生不同的影響，膳食常量營養素主要通過參與細菌的能量代謝，形成不同的宿主代謝物和細菌代謝物，以此來調控人體內不同的炎性反應和免疫反應，并對宿主健康產生不同影響。本文只論述了單一營養素對腸道菌群的作用，然而在我們的日常飲食中通常是多種營養素的整合，不同營養素對腸道菌群的影響可能會出現協同作用或拮抗作用，因此，將飲食作為一個整體來考慮，并研究其對宿主健康和腸道菌群的影響可能更具有可信度和可行性。