鋁碳酸鎂聯合奧美拉唑對比奧美拉唑治療胃潰瘍療效和安全性的Meta分析Δ

蔡林坤，彭卓崳，黃適，黃雅蘭，陶麗芬，藍斯瑩（.廣西中醫藥大學研究生學院，南寧5000；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院消化內科，南寧 5002；.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院消化內科，南寧 500）

胃潰瘍（Gastric ulcer）是一種臨床上發病率和復發率均較高的慢性消化系統疾病，臨床表現為上腹部疼痛、腹脹、噯氣反酸等，嚴重時可伴有嘔血及黑便，甚至可引發胃穿孔、胃出血、癌變等并發癥，對患者的生命健康及生活質量造成了嚴重的影響[1-2]。臨床上治療胃潰瘍以抑酸為主要措施，常用藥物奧美拉唑是一種質子泵抑制劑，但在臨床實踐中發現，單用奧美拉唑抑酸治療效果并未十分理想[3-4]。鋁碳酸鎂是一種抗酸藥物，通過與胃液直接反應而發揮治療作用[5]。近年來，在胃潰瘍的治療中，藥物選擇成為了國內外研究人員關注的重點，臨床上將鋁碳酸鎂與奧美拉唑聯合治療胃潰瘍及其并發癥作為一種新的治療策略[6]。多項研究報道，鋁碳酸鎂聯合奧美拉唑治療胃潰瘍的臨床療效及安全性，但各研究樣本量較小且質量不高，對其療效及安全性問題等方面的報道結果各異，所得結論參考價值有限。鑒于目前國內外仍無比較評價鋁碳酸鎂聯合奧美拉唑治療胃潰瘍的臨床療效及安全性的系統評價或Meta分析的相關文獻，為進一步明確其臨床應用價值，本研究采用系統評價和Meta分析的方法，對鋁碳酸鎂聯合奧美拉唑治療胃潰瘍的有效性和安全性進行綜合評價，為其在臨床的合理使用提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法，語種限定為中、英文。

1.1.2 研究對象 臨床經消化內鏡確診為胃潰瘍的患者，其性別、年齡、病程均不限。

1.1.3 干預措施 試驗組采用鋁碳酸鎂與奧美拉唑聯合治療，對照組使用奧美拉唑治療。

1.1.4 結局指標 ①有效率；②不良反應發生率；③胃潰瘍出血復發率；④臨床癥狀改善所需時間；⑤住院時間。根據胃鏡檢查結果評估患者臨床療效[1]，痊愈為胃鏡檢查顯示潰瘍完全消失，胃黏膜未出現炎癥；顯效為胃鏡檢查顯示潰瘍面積減少＞70%，胃黏膜炎癥顯著減輕；有效為胃鏡檢查顯示潰瘍面積減少10%～70%，胃黏膜炎癥有所減輕；無效為胃鏡檢查顯示潰瘍面積減少或增多＜10%，胃黏膜炎癥未減輕，甚至病情加重。有效率（%）＝（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.1.5 排除標準 ①動物研究、綜述、藥動學以及藥效學研究等；②試驗設計不嚴謹或統計學方法運用不恰當者；③選擇性報告結果者；④重復發表的文獻；⑤除常規治療外，加用其他治療方法而影響結果判斷者；⑥沒有提及明確的臨床療效評價標準者。

1.2 檢索策略

計算機檢索 PubMed、Embase、Medline、Cochrane 圖書館、中國知網、維普網和萬方數據。文獻檢索僅限于中文和英文。英文檢索詞包括：“Hydrotalcite”“Magnesium aluminum carbonate”“Omeprazole”“Gastric ulcer”，中文檢索詞包括“鋁碳酸鎂”“奧美拉唑”“胃潰瘍”。檢索時限均為自建庫起至2018年8月。

1.3 資料提取

制作納入文獻信息采集表，查找納入評價文獻的全文，由兩位研究者經統一培訓后按規范的評價方法獨立評價，逐篇閱讀初選文獻，填寫單個文獻信息采集表。提取的文獻信息包括第一作者及發表年份、例數、干預措施、療程、結局指標、是否采用盲法、是否采用分配隱藏、是否進行了隨訪、有無失訪等。

1.4 文獻質量評價

根據Cochrane系統評價手冊5.0.1推薦的RCT的偏倚風險評價方法[7]進行質量評價：①隨機分配；②分配隱藏；③對研究對象、治療方案實施者使用盲法；④對結局指標的評估采用盲法；⑤對結果數據報告完整；⑥選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚來源。由兩位評價員根據以上條目對每篇文獻進行評價，包括“偏倚低風險”“偏倚風險未知”“偏倚高風險”3個等級。針對每篇納入文獻，由兩位評價者獨立進行方法學質量評價，如遇分歧，則與第三人討論解決。

1.5 統計學方法

使用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.3軟件進行統計分析。計數資料采用相對危險度（Risk ratio，RR）為效應指標，計量資料采用均數差（Mean difference，MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%置信區間（CI）。研究結果的異質性檢驗采用χ2檢驗，若同質性好（I2＜50%），則采用固定效應模型分析；若異質性較大（I2≥50%），則先進行異質性來源分析，然后根據可能出現的異質性因素進行亞組分析或敏感性分析，即采用隨機效應模型和固定效應模型2個不同模型計算效應合并值的結論是否有顯著性差異，若Z值相差不大，P值均有意義則說明結論是穩健的，可消除異質性。若異質性仍存在，但各試驗具有臨床同質性，則采用隨機效應模型合并效應量。但如果研究間存在明顯的臨床異質性，則不進行合并，只對其進行描述性分析[8]。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

根據檢索策略初步檢索出579篇相關文獻，其中中文文獻572篇，英文文獻7篇。剔除重復文獻319篇，閱讀題目、摘要及全文后，剔除不符合納入標準的文獻，最終納入16篇文獻[9-24]，其中15篇[10-24]為中文文獻，1篇[9]為英文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究基本信息

16項研究合計1 802例患者，其中試驗組907例，對照組895例，納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

2.3 文獻質量評價結果

16項研究均為RCT。16項研究[9-24]均使用正確的隨機方法，包括計算機隨機、中心隨機方法；1項研究[12]提及使用雙盲方法；所有研究[9-24]的統計學方法均正確，組間分配均平衡；4項研究[12，14-15，17]報道了治療后隨訪情況，其余研究均未對退出、隨訪及失訪等予以詳細報道，詳見圖2、圖3。

2.4 Meta分析結果

2.4.1有效率16項研究[9-24]（1 802例患者）報道了有效率，各研究間無統計學異質性（P＝0.19，I2＝24%），采用固定效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR＝1.24，95%CI（1.19，1.29），P＜0.001]，詳見圖4。

2.4.2不良反應發生率10項研究[10，12-15，17，20-22，24]（916例患者）報道了不良反應發生率，各研究間無統計學異質性（P＝0.63，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者不良反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義[RR＝0.68，95%CI（0.46，1.02），P＝0.06]，詳見圖5。

圖2 偏倚風險總圖Fig 2 Summary of risk of bias

圖3 偏倚風險條圖Fig 3 Bar plot of risk of bias

2.4.3胃潰瘍出血復發率6項研究[14-15，17，20，22，24]（538例患者）報道了胃潰瘍出血復發率，各研究間無統計學異質性（P＝0.93，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者胃潰瘍出血復發率顯著低于對照組，差異有統計學意義[RR＝0.27，95%CI（0.17，0.45），P＜0.001]，詳見圖6。

圖4 有效率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of response rate

圖5 不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of ADR

圖6 胃潰瘍出血復發率的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of recurrence rate of gastric ulcer bleeding

圖7 臨床癥狀改善所需時間的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of needed time of clinical symptom improvement

2.4.4臨床癥狀改善所需時間4項研究[14-17]（622例患者）報道了臨床癥狀改善時間，各研究間無統計學異質性（P＝0.47，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者臨床癥狀改善所需時間顯著短于對照組，差異有統計學意義[MD＝－2.04，95%CI（－2.25，－1.83），P＜0.001]，詳見圖7。2.4.5住院時間3項研究[14-15，17]（222例患者）報道了住院時間，各研究間無統計學異質性（P＝0.97，I2＝0），采用固定效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者住院時間顯著短于對照組，差異有統計學意義[MD＝－4.25，95%CI（－4.55，－3.95），P＜0.001]，詳見圖8。

圖8 住院時間的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of hospital stays

2.5 發表偏倚分析

本研究中的觀察指標胃潰瘍出血復發率、臨床癥狀改善時間及住院時間因納入文獻不足10篇未進行發表偏倚分析，最終選取有效率和不良反應發生率為指標，繪制倒漏斗圖進行發表偏倚分析，結果見圖9、圖10。

圖9 有效率的倒漏斗圖Fig 9 Inverted funnel plot of response rate

圖10 不良反應發生率的倒漏斗圖Fig 10 Inverted funnel plot of the incidence ofADR

由圖9可知，各研究散點分布在倒漏斗圖頂部，個別向周圍分散，分布不均勻，提示納入研究中有效率存在發表偏倚的可能性較大。由圖10可知，各研究散點均在倒漏斗圖范圍內，向中間集中，分布均勻，提示納入研究中不良反應發生率存在發表偏倚的可能性較小。

3 討論

胃潰瘍是位于賁門與幽門之間的慢性消化性潰瘍，具有難治愈、易復發、易癌變的特點。近年來胃潰瘍的發生率呈升高趨勢[25]。胃潰瘍的發病和復發機制較為復雜，目前尚未完全闡明。一般認為其發病病因主要與兩類因子之間的失衡密切相關，一種是胃黏膜攻擊因子，包括幽門螺桿菌（HP）感染、胃酸、胃蛋白酶和非類固醇類抗炎藥等；另一種是胃黏膜保護因子，主要包括血管內皮生長因子、表皮生長因子、前列腺素、堿性成纖維因子等[26]。對于胃潰瘍發病機制主要可概括為以下幾個方面：首先是HP感染，HP能夠產生大量的抗原性物質，產生尿素酶分解尿素，導致上皮損傷，HP感染可以使胃黏膜表面的活性物質以及卵磷脂濃度顯著降低，從而損傷胃黏膜。其次是胃酸和胃蛋白酶增多，其作用機制主要是由于機體迷走神經運動纖維的功能低下，胃內容物排空延緩，進而導致胃酸和胃蛋白酶分泌增多，最終形成胃潰瘍。最后是黏膜屏障的損害，當機體的防御功能由于十二指腸內容物返流入胃等原因遭到破壞而下降時，胃酸和胃蛋白酶就會直接與胃黏膜接觸，并且對胃黏膜進行自我消化，導致胃潰瘍的發生[27]。

針對胃潰瘍的發病機制，其治療主要以根除HP感染、抑制胃酸分泌及保護胃黏膜為主。因此在臨床上針對HP感染的胃潰瘍患者可以先根除HP，再接著給予抑制胃酸分泌及保護胃黏膜治療，或許收效更佳。奧美拉唑作為質子泵抑制劑，表現為弱堿性，在細胞穩定性上有積極作用，其可直接作用于胃黏膜頂端膜細胞壁以及在酸性環境壁細胞管泡中進行集聚，達到抑制胃酸分泌，修復潰瘍創面的作用[28]。但是如果患者長期服用奧美拉唑，隨著療程的增加，會增加不良反應的發生率，不良反應可累及機體多個器官或系統，以皮膚及其附件損害、精神系統損害和全身性損害為主，臨床上不良反應主要表現為瘙癢、皮疹、譫語、煩躁、發熱、心悸、過敏性休克、白細胞減少等[29-30]。鋁碳酸鎂作為一種弱堿性抗酸劑，具有中和胃酸、保護胃黏膜的作用，其能促進前列腺素的合成，增加胃黏膜血流量，刺激胃黏膜分泌HCO3－，增強黏膜修復作用[31]。因此這兩種藥聯用后可以通過奧美拉唑從源頭上抑制胃酸分泌，通過鋁碳酸鎂把已經存在的胃酸進行中和，標本兼顧，迅速提高胃內pH值，從而達到治療目的，這也是單獨用藥與聯合用藥療效差別之所在。

筆者通過全面檢索鋁碳酸鎂聯合奧美拉唑治療胃潰瘍的相關文獻，結合上述Meta分析結果顯示，試驗組患者治療有效率顯著高于對照組，不良反應發生率與對照組相當，胃潰瘍出血復發率顯著低于對照組，臨床癥狀改善所需時間和住院時間顯著短于對照組。

本研究存在以下不足：（1）所納入的文獻數量有限，且納入的研究樣本量較小；（2）部分納入分析的研究未闡述分配隱藏方法，存在選擇偏倚可能；（3）部分納入分析的研究未描述盲法，存在實施偏倚可能；（4）部分納入分析的研究未詳細報道退出、隨訪及失訪情況，從而使得研究質量受到影響。

綜上所述，與單用奧美拉唑相比，鋁碳酸鎂與奧美拉唑聯合在胃潰瘍的治療中可明顯提高臨床治療有效率且不會增加其不良反應發生率，能夠顯著降低其胃潰瘍出血復發率，同時可以縮短其臨床癥狀改善所需時間及住院時間。受納入研究方法學限制，該結論有待更多的多中心、大樣本、高質量研究證實。