sST2對ACS早期危險分層及不良心血管事件預測價值的Meta分析

馮 娟，閆奎坡，，朱翠玲，，孫彥琴，，郭雨晴，徐亞洲，劉 剛

急性冠脈綜合征(ACS)是心血管科常見的急危重癥，是引起冠心病病人死亡的主要原因，其中，急性心肌梗死(AMI)是引起心源性猝死的首要原因。根據臨床發病特點不同ACS可分為不穩定型心絞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。近年來，不良心血管事件(心源性死亡、非致死性再發AMI、心力衰竭等)的發生使冠心病病人的致殘率、致死率逐年上升，嚴重危害我國社會經濟發展和居民生活質量。隨著綠色通道的不斷完善，病人在發病6 h內能得到有效的急診冠狀動脈血運重建，挽救了生命，但是，仍有病人有效血運重建后出現心功能不全，甚至死亡，發生不良心血管事件的風險仍然很高。因此，如何對ACS病人進行早期識別、對高危病人進行疾病危險分層和不良心血管事件的預測，及早給予強化治療和密切臨床隨訪，對改善病人預后、降低死亡率具有重要的臨床意義。目前已發現很多預測指標，如公認的心臟生物標志物N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)、肌鈣蛋白I(cTnI)，但是這些指標的測量都有些滯后，所以，仍需要探尋新的生物指標對ACS進行早期預測和預后評估。最新研究發現，可溶性致癌抑制因子2(sST2)可早期預測ACS危險分層、梗死后心肌重塑、左室功能和病人預后，與cTnI結合有著更好的預測價值[1-3]。NT-proBNP和sST2是評價心功能的有效指標，具有同等的臨床意義，但是，NT-proBNP易受年齡和腎功能的影響，sST2相對比較穩定，不受年齡和腎功能的影響，已被引入2013年美國心臟病學會/美國心臟協會(ACC/AHA)心力衰竭指南推薦的生物標志物之中。因此，本研究全面檢索了sST2與ACS相關的病例對照研究文獻，并對其進行系統評價，以期為sST2在ACS病人早期危險分層和不良心血管事件中的預測價值提供進一步的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 公開發表的sST2水平與ACS相關性的病例對照研究，并可提取樣本量、均數及標準差等數據的文獻。

1.1.2 研究對象 所有納入病人均符合ACS相關診斷標準，參照2015年ACC/AHA《急性冠脈綜合征診療指南》、2015年歐洲心臟病學會(ESC)《非ST段抬高型急性冠脈綜合征的管理指南》、2017年ESC《ST段抬高型急性心肌梗死病人的管理》、2015年中華醫學會心血管病學分會制定的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》和2016年《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》。病人有典型的臨床表現、心電圖和心肌壞死標志物異常，并行冠狀動脈造影進行明確診斷。

1.1.3 文獻排除標準 ①無法獲取全文信息的會議摘要或重復發表的文獻；②數據不完整或無法獲取原始數據文獻；③非中文、英文文獻。

1.2 文獻檢索策略 使用邏輯符號“并含、或含、與、或”對檢索詞“可溶性基質裂解素2”“可溶性致癌抑制因子2”“可溶性生長刺激表達基因蛋白2”“sST2”“急性冠脈綜合征(ACS)”“急性心肌梗死(AMI)”“急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)”“急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)”“不穩定型心絞痛(UA)”進行組合，全面檢索中國知網(CNKI)、萬方(WanFang Data)、維普(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)中文數據庫；使用邏輯符號“AND，OR”對檢索詞“soluble suppression of tumorigenicity 2”“soluble growth stimulation expressed gene 2”“sST2”“acute coronary syndrome”“ACS”“acute myocardial infarction”“AMI”“ST-elevation myocardial infarction”“STEMI”“non-ST-elevation myocardial infarction”“NSTEMI”“unstable angina”“UA”進行組合，全面檢索PubMed、the Cochrane Library外文數據庫。對檢索到的文獻的參考文獻進行查閱，并進行補充。檢索時限從各數據庫建庫至2020年12月。

1.3 文獻篩選與提取 由兩名研究者獨立搜索并篩查文獻，根據預先制作的數據提取表進行數據提取，提取內容包括：①文獻基本信息，包括作者、發表年份、期刊名稱；②研究對象的基本情況、生物標志物sST2的檢測方法和時間、隨訪時間和隨訪期間病人的具體治療方案；③提取ACS組與對照組sST2定量資料的均數、標準差及樣本量等。如出現分歧通過討論解決。

1.4 統計學處理 使用 Review Manager 5.3專用軟件對收集資料進行Meta分析。定量資料若基于同一測量方法或單位采用均方差(mean difference，MD)效應測量指標，若按不同測量方法或單位則用標準化均方差(standard mean difference，SMD)效應測量指標，均以效應值及其95%置信區間(CI)表示。統計學異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1)，同時結合I2定量判斷異質性的大小，若P>0.10且I2≤50%，則采用固定效應模型，若P≤0.10且I2>50%，說明統計學異質性明顯，亞組分析尋找異質性的來源，并通過P值評價異質性是否顯著，若亞組分析處理后還存在異質性，則采用隨機效應模型進行 Meta分析，并制作森林圖，采用倒漏斗圖對文獻進行發表偏倚判斷。

2 結 果

2.1 納入研究的基本信息 最終納入12項研究[4-15]，其中2篇英文文獻[4-5]，10篇中文文獻[6-15]。文獻篩選流程見圖1。共涉及2 135例受試者，對照組457例，ACS病人1 678例。其中，6篇文獻[7-8，10，12，14-15]報道了sST2水平與UA的相關性，3篇文獻[7，14-15]報道了sST2水平與NSTEMI的相關性，5篇文獻[7，9，11，14-15]報道了sST2水平與STEMI的相關性，4篇文獻[8，10，12-13]報道了sST2水平與AMI的相關性，8篇文獻[7-13，15]報道了對照組與ACS病人sST2水平的相關性，3篇文獻[7，14-15]報道了UA與NSTEMI病人sST2水平的相關性，3篇文獻[7，14-15]報道了UA與STEMI病人sST2水平的相關性，3篇文獻[8，10，12]報道了UA與AMI病人sST2水平的相關性，3篇文獻[7，14-15]報道了NSTEMI與STEMI病人sST2水平的相關性，7篇文獻[4-6，8-9，11，13]報道了隨訪期間發生不良心血管事件(MACE+)和未發生不良心血管事件(MACE-)的ACS病人sST2水平的相關性。納入文獻基本資料及結果見表1～表4。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究對象為STEMI和AMI病人不同年齡、性別MACE發生的基本情況

表2 納入研究對象為UA和AMI病人的研究的基本信息

表3 納入研究不同疾病類型組sST2水平

表4 納入研究有無MACE發生組sST2水平

2.2 Meta分析結果

2.2.1 ACS組與對照組sST2水平比較 8篇文獻[7-13，15]報道了ACS組與對照組sST2水平相關性，共納入1 614例病人(UA病人200例，NSTEMI病人56例，STEMI病人353例，AMI病人259例，對照組746例)。各研究間存在異質性(P<0.000 01，I2=100%)，采用隨機效應模型進行效應量合并分析，結果顯示，ACS組sST2水平高于對照組，差異有統計學意義[MD=20.81，95%CI(16.75，24.88)，Z=10.04，P<0.000 01]；UA組[MD=12.33，95%CI(5.42，19.23)，Z=3.50，P=0.000 5]、NSTEMI組[MD=22.65，95%CI(19.24，26.06)，Z=13.01，P<0.000 01]、STEMI組[MD=21.32，95%CI(8.58，34.06)，Z=3.28，P=0.001]、AMI組[MD=31.05，95%CI(14.05，48.04)，Z=3.58，P=0.000 3]sST2水平均高于對照組。詳見圖2。

圖2 ACS病人與健康對照者sST2水平比較的森林圖

2.2.2 ACS組內亞組間sST2水平比較 6篇文獻[7-8，10，12，14-15]對UA、NSTEMI、STEMI、AMI病人亞組間sST2水平進行了比較，共納入597例病人(UA病人242例，NSTEMI病人97例，STEMI病人127例，AMI病人131例)。Meta分析結果顯示，NSTEMI組[MD=17.18，95%CI(4.08，30.28)，Z=2.57，P=0.01]、STEMI組[MD=38.56，95%CI(9.94，67.18)，Z=2.64，P=0.008]、AMI組[MD=9.39，95%CI(3.92，14.86)，Z=3.37，P=0.000 8]sST2水平高于UA組，STEMI組sST2水平高于NSTEMI組[MD=17.61，95%CI(0.89，34.34)，Z=2.06，P=0.04]。詳見圖3。

圖3 ACS病人亞組間sST2水平比較的森林圖

2.2.3 ACS病人MACE與sST2水平的相關性 7篇文獻[4-6，8-9，11，13]報道了隨訪期間發生MACE和未發生MACE的ACS病人sST2水平的相關性，共納入1 131例病人(MACE+組229例，MACE-組902例)。Meta分析結果顯示，MACE+組sST2水平高于MACE-組[SMD=2.42，95%CI(1.22，3.61)，Z=3.95，P<0.000 1]；對ACS病人MACE隨訪時間進行亞組分析，亞組間sST2水平差異有統計學意義(P=0.004)。詳見圖4。

圖4 MACE+組和MACE-組sST2水平比較的森林圖

2.3 敏感性分析及發表偏倚 應用逐個剔除研究的方法，對結局指標合并效應量進行敏感性分析，結果并未發生改變，說明Meta分析結果較穩定。對相關文獻進行發表偏倚分析，結果顯示漏斗圖不對稱，說明存在發表偏倚。詳見圖5。

圖5 納入研究發表偏倚漏斗圖

3 討 論

ACS是臨床常見的急危重癥，病情兇險，致死率較高。隨著心血管危險因素的暴露，ACS發病率逐年上升，居高不下，已成為威脅人類健康的主要殺手。因此，對ACS病人進行早期危險分層和不良心血管事件評估，及早采取預防和控制措施具有積極的臨床意義。血清心臟生物標志物檢測快捷、方便，是ACS早期診斷和疾病預后評估的重要手段。因此，探尋新的更有價值的ACS預測因子對降低ACS死亡率、MACE發生率和改善病人預后具有重大意義。sST2是白細胞介素(IL)-1受體家族成員之一，與心血管疾病的發生、發展密切相關，在自身炎癥反應中發揮重要作用，主要由心肌細胞和心臟成纖維細胞受到外界機械牽拉刺激下產生的一種心肌蛋白，分為可溶性ST2和跨膜型ST2(ST2L)兩種形式，IL-33是ST2L的功能配體，IL-33/ST2L信號通路對心血管具有保護作用，可參與炎癥反應、動脈粥樣硬化、心肌纖維化和心臟重塑等過程[16-17]。心肌損傷時sST2水平升高，可競爭性與IL-33結合，阻斷IL-33/ST2L的心血管保護作用[18]，激活心肌成纖維細胞參與心肌重塑。研究證實，基線sST2水平升高是心肌梗死程度、左室射血分數(LVEF)及預后關聯的重要因素[19]。對AMI和急慢性心力衰竭的病情及預后評價具有較好的預測價值[20-21]，可反映心肌細胞纖維化和心室重構程度，其水平的高低對ACS病人發生MACE的預測、心功能和預后的評估具有重大意義[22-23]。

sST2作為一種新型的心臟生物標志物，在ACS病人診療過程中有著重要的臨床意義。研究首次發現sST2 水平與LVEF呈負相關，高水平的sST2病人出現LVEF下降[24]?；€ sST2 水平升高與心肌梗死面積、心肌重塑程度呈正相關，可作為病人病情預后的關鍵預測因素。研究顯示，基線 sST2 水平升高是心肌梗死病人30 d內發生心源性死亡和心力衰竭的獨立預測因素[25]，對病人左室功能的評估作用優于NT-proBNP，或與NT-proBNP結合可提高病人死亡預測價值。本研究Meta分析結果顯示，ACS組(包括UA、NSTEMI、STEMI、AMI病人)血清sST2水平明顯高于對照組；ACS組內亞組間分析顯示，NSTEMI、STEMI、AMI病人血清sST2水平明顯高于UA病人，STEMI病人sST2水平高于NSTEMI病人，結果提示sST2水平與ACS的風險程度相關，隨著ACS病人病情嚴重程度的增加，sST2水平隨之增加，可能有助于ACS早期診斷和疾病危險分層。MACE是影響ACS病人心功能和預后的主要危險因素，隨訪期間MACE+組ACS病人sST2水平明顯高于MACE-組，提示高水平的sST2可能是ACS病人發生MACE的獨立預測因子。因此，sST2水平升高是合理推測心肌受損程度與MACE關系的重要因素，對進一步篩選高危病人、降低死亡風險和改善病人預后具有重大意義。

本研究的局限和不足：①納入研究樣本量較少，且部分回顧性研究分析可能存在一定的人為偏倚，會使研究結果存在一定的偏差；②部分研究納入的健康對照組來源于醫院體檢人群，非社區隨機對照，研究間可能存在一定的異質性；③研究間sST2檢測水平和時間的不同，以及多數研究未提到病人隨訪期間的具體治療方案，可能增加研究間異質性。

綜上所述，本研究利用Meta分析系統評價了sST2與ACS的相關性，對臨床ACS的早期危險分層和不良心血管事件預測具有一定的參考價值。因此，sST2可作為預測ACS的重要生物標志物，與cTnI、NT-proBNP等相關指標結合可能提高ACS病人的早期診斷，對高危的ACS病人進行危險分層和不良心血管事件具有預測價值。但受納入文獻質量、數量限制以及偏倚風險存在，會過高評估sST2在ACS中的應用價值，有待大數據、高質量、前瞻性隨機對照研究來進一步證實，以進一步提供更高的循證醫學證據，指導ACS臨床診斷與治療。