基于數據挖掘技術研究中醫治療肺動脈高壓的組方配伍規律

蘇曉艷，王金鳳，惠培林，謝宇平，馬 薇，陳雪萍，王旭斌，趙 媛

肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)指各種原因和不同的發病機制引起肺血管結構改變，肺動脈壓力漸進性升高，進而發展成右心衰竭甚至最終導致死亡[1]。全球范圍內肺動脈患病率不詳，英國肺動脈高壓患病率為97/100萬。右心導管檢查為診斷肺動脈高壓的“金標準”[2]，其血流診斷學標準為海平面、靜息態平均肺動脈壓≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。臨床上將肺動脈高壓分為動脈性肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)、左心疾病所致肺動脈高壓、肺部疾病和(或)低氧所致肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓和(或)其他肺動脈阻塞性病變所致肺動脈高壓及未明和(或)多因素所致肺動脈高壓等5類?！吨袊蝿用}高壓診斷與治療指南(2021年版)》[1]推薦PAH治療包括：個體化抗凝、氧療等基礎治療；鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers，CCBs)及靶向藥物特異性治療；靶向藥物聯合治療以及手術治療等。對于左心疾病、肺部疾病、低氧以及未明和(或)多因素所致肺動脈高壓等繼發性肺動脈高壓則主要以治療原發病為主；對于慢性血栓栓塞性肺動脈和(或)其他肺動脈阻塞性病變所致肺動脈高壓的治療則包括基礎治療、手術治療、藥物治療和介入治療等。目前基礎治療以緩解癥狀為主，靶向藥物作用明顯但仍難以阻止或逆轉肺動脈高壓的進展，且副作用明顯，不良反應多。為尋求有效且副反應小的藥物，眾多學者將目光投向中醫藥，中醫藥治療能夠改善病人病情，研究發現中藥單體通過多信號通路、多個靶點作用于肺動脈，通過保護肺血管內皮細胞、抗血管炎癥、抗平滑肌增殖等治療肺動脈高壓，臨床療效較為滿意[3-4]。數據挖掘技術是運用計算機技術，通過對限定條件海量采集的中醫藥數據進行一系列分析研究，探索中醫治療某些疾病的用藥規律[5]。本研究旨在探討中醫治療肺動脈高壓的組方配伍規律，為臨床治療肺動脈高壓合理用藥和新方開發研究提供一定的信息數據支持和參考依據。

1 資料與方法

1.1 處方來源 檢索中國知網(CNKI)、維普中文期刊服務平臺、萬方數據庫、中國生物醫學文獻服務系統建庫至2020年8月31日發表的中醫治療肺動脈高壓的所有文獻。

1.2 文獻檢索與篩選 限定“標題或主題詞或關鍵詞”為“肺動脈高壓”或“肺動脈”或“PAH”，并且全文包含“中醫”或“方劑”或“復方”或“湯藥”或“中藥”，檢索得到原始文獻。對檢索獲得的所有文獻采用EndNote X 8.2軟件去重。

1.3 處方篩選

1.3.1 納入標準 ①文獻中疾病診斷符合《中國肺動脈高壓診斷與治療指南》(2021年版)；②處方來源于病例對照研究或療效分析的文獻；③文獻中治療組的病例數≥20例；④文獻中的處方治療總有效率≥70%；⑤診斷、病例納入與排除標準明確無誤，無漏項；⑥文獻中處方的藥味組成、劑量及用法用量完整，無漏項。

1.3.2 剔除標準 ①動物實驗、個案、驗案、綜述、理論探討等來源的處方；②病例中合并其他嚴重疾病或并發癥者所用處方；③重復發表、同方異名、同方重復報道處方。

1.4 數據錄入 提取納入文獻中的方劑名、藥物組成、劑量、用法等信息，在錄入過程中參考2015年版《中國藥典》[6]規范中藥名稱，如芎規范為川芎，仙靈脾規范為淫羊藿，羌獨活拆分為羌活、獨活，飛辰砂、丹砂規范為朱砂，川軍、將軍規范為大黃等。進入“平臺管理系統”→“數據管理”→“方劑管理”→“經驗方”項目下，將納入的所有處方以人工“雙錄入”(由1人錄入、另1人核對)模式逐一錄入，完成后進入“數據分析系統”→“方劑分析”功能模塊開展用藥規律挖掘。

1.5 數據挖掘 在“方劑分析”功能模塊下，采用“頻次統計”功能進行用藥頻次分析并導出結果。在“組方規律”功能模塊下，采用關聯規則挖掘組方規律，設定支持度為20、置信度為0.6，分析常用藥對、藥物組合及用藥關聯規則；采用復雜系統熵聚類，以改進的互信息法的藥物間關聯度分析結果為基礎，設定相關系數為8、懲罰系數為4分析核心組合。在“新方分析”功能模塊下，在核心組合提取的基礎上采用熵層次聚類法，使用“提取組合”功能分析新組方，得到網絡可視化展示。

2 結 果

2.1 用藥頻次分析 共篩選出符合條件的方劑205首，涉及中藥208味，總頻次1 726次，平均每個方劑使用中藥8.4味。其中使用頻次≥10次的中藥有42味，排名前5位的依次是川芎、丹參、黃芪、葶藶子、當歸，見表1。歸納藥物功效可知，中醫治療肺動脈高壓的方劑主要由活血化瘀藥、補虛藥、理氣藥及化痰止咳平喘藥等組成，表明這幾類中藥在配伍應用中具有重要地位。

表1 方劑中使用頻次≥10次的中藥

2.2 基于關聯規則的組方規律分析 支持度個數(表示在所有藥物中出現的次數)設為20，置信度設為0.6，共有32條記錄，即32種藥物組合，包含中藥14味。根據藥物組合出現的頻次由高到低排列，排名前5位的組合依次是丹參-黃芪、川芎-黃芪、丹參-葶藶子、川芎-丹參、黃芪-葶藶子，出現頻次≥20次的藥物組合見表2。對所獲得的藥對進行關聯規則分析，共得到22條用藥規則，見表3，關聯規則的網絡展示見圖1?？芍?，中醫治療肺動脈高壓的方劑中，核心藥對及組合之間互相關聯緊密，其中，川芎、茯苓、丹參、黃芪、赤芍、當歸等在多個藥物組合中多次出現，因此是關聯網絡的核心。

表2 方劑中出現頻次≥20次的藥物組合

表3 處方中藥物組合的關聯規則

圖1 關聯規則的網絡展示

2.3 基于熵聚類的組方規律分析

2.3.1 基于復雜系統熵聚類的藥物間關聯度分析 依據處方數量，結合經驗判斷和不同參數提取數據的預讀，設置相關度為8、懲罰度為4，進行熵聚類分析，得到處方中藥對的關聯度，將關聯系數≥0.03的藥對列表，共有31組。詳見表4。

表4 基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析

2.3.2 基于復雜系統熵聚類核心組合分析 以藥物關聯度分析結果為基礎，設定相關度與懲罰度，點擊“聚類”→“提取組合”按鈕，得到核心組合24組，見表5。核心組合的網絡展示見圖2。

圖2 藥物核心組合的網絡展示

2.3.3 基于無監督熵層次聚類的新處方分析 在以上核心組合提取的基礎上，運用無監督熵層次聚類算法，得到12個潛在的新處方，見表6。新處方的網絡展示見圖3。

表6 基于復雜系統熵聚類的新處方

圖3 潛在新處方的網絡展示

3 討 論

3.1 病因病機 肺動脈高壓屬中醫學“肺脹”“久咳”等范疇?！鹅`樞·脹論》：“肺脹者，虛滿而喘咳”，表明肺脹是一種本虛標實的疾病；朱丹溪《丹溪心法·咳嗽》：“肺脹而咳，或左或右不得眠，此痰夾瘀血礙氣而病”，表明本病為痰瘀阻滯氣機。姚華等[7]認為，肺動脈高壓的病機是氣虛，尤其肺氣虛是根本，血瘀痰凝是本病形成的重要病理過程。國醫大師周仲瑛認為治療咳嗽以宣肺為要，尤其是陳寒伏肺之久咳，更非溫散宣通不解；肺病日久及心者，治當痰瘀同治，尤重化瘀[8]；楊道文等[9]認為本病的病機主要是本虛標實，本虛為氣虛，標實為痰濁、瘀血水飲互結。何綠苑等[10]認為慢性阻塞性肺疾病伴肺動脈高壓主要病理機制為痰濁水飲與血瘀互相影響。徐浩教授認為肺動脈高壓的基本病機為大氣下陷，提出治療肺動脈高壓時應在病證結合基礎上選用升陷湯加味[11]。綜合各醫家的觀點，肺動脈高壓基本病機為氣虛血瘀痰凝，本虛標實。氣虛是根本，血瘀痰凝是重要的病理過程。本病多因外邪犯肺、肺脾腎三臟虛損，加之痰濁、血瘀互為影響，貫穿疾病過程，病程長久，虛實夾雜，致疾病纏綿難愈。

3.2 治則治法 目前西醫多采用改善肺泡通氣和氧療、鈣通道阻滯劑以及各種細胞因子和介質拮抗劑，促細胞生長因子阻滯劑等治療，臨床療效有限，副作用明顯。中醫根據上述本虛標實、氣虛血瘀痰凝的病機特點進行辨證施治，總治則為補氣、化痰、活血化瘀。根據辨病結合病程發展用藥為：①緩解期治療以扶正固本為主；②急性發作期以祛邪為主；③活血化瘀治療貫穿始終。

3.3 組方用藥 對篩選文獻所得205張處方進行分析，總共208味藥物，單味藥最常使用前5味依次是川芎、丹參、黃芪、葶藶子、當歸，出現頻次前5位的組合是丹參-黃芪、川芎-黃芪、丹參-葶藶子、川芎-丹參、黃芪-葶藶子；本研究發現，中醫在治療肺動脈高壓中多使用活血化瘀、補氣利水為主的藥物。

3.4 潛在新方 以藥物關聯度分析結果為基礎，得到核心組合24個，在核心組合提取的基礎上，通過計算得到12個潛在的新處方。其中新方1、2、4、7、8、9、11和12均配伍活血化瘀藥物，正所謂久病多瘀，肺動脈高壓為各種原因長期缺氧所致，所以多配合活血化瘀。新方1和2補氣血、溫肺化飲，可用于治療肺動脈高壓輕癥氣虛乏力，伴有少量白痰者。新方4和12主治肺動脈高壓痰多咳喘明顯者，其中新方12清熱之力更強。新方8和新方9重在補肺益腎健脾，可用于肺動脈高壓重癥病人緩解期。新方11可用于肺動脈高壓合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，胸悶氣短較重者。新方7用于肺動脈高壓合并肺性腦病出現昏迷的病人，治以開竅醒神、燥濕理氣化痰、活血化瘀；新方3和新方6均以溫熱藥物為主，細辛溫肺化飲，附子、桂枝溫陽補虛，可用于肺動脈高壓寒飲痰喘證；新方5清熱利尿祛痰，可用于肺動脈高壓肺熱喘咳證；新方10重在行氣利水消腫，可用于肺動脈高壓未見明顯寒熱征象者。

對中醫藥治療肺動脈高壓的文獻進行歸納分析，結果發現治療該疾病主要使用補肺化痰活血方、補腎化痰活血方、參附益心顆粒、川芎平喘合劑、肺康方、肺康寧、肺心康合劑、肺心平、茯苓甘草湯、固本祛痰方、泄肺化瘀定喘、宣肺祛痰通絡、血府逐瘀湯、益氣溫陽活血祛痰補腎方等，文獻中觀察治療時間多為2周、1個月、3個月等，治療后平均肺動脈壓下降幅度為5 ～ 28 mmHg。其中，采用益氣化瘀祛痰法(用藥為生黃芪、黨參、丹參、萊菔子、青礞石、黃芩、地龍、西紅花、葶藶子等)治療3周后肺動脈壓下降27.99 mmHg，下降幅度最大[9]；補肺化痰活血湯(用藥為川芎、太子參、茯苓、丹參、浙貝母、水蛭、赤芍、黃芪、葶藶子)治療2周后觀察療效，發現肺動脈舒張壓下降19.32 mmHg[12]；苓桂術甘湯(用藥為茯苓、白術、桂枝、炙甘草)[13]、肺康方(用藥為黃芪、丹參、山茱萸、葶藶子、白前、水蛭、黛蛤散)[14]、川芎平喘合劑(用藥為川芎、赤芍、當歸、白芍、細辛、甘草)[15]以及宣肺祛痰通絡中藥方(用藥為炙麻黃、杏仁、黨參、丹參、葶藶子、川芎、射干、黃芪)[16]治療2周后，平均肺動脈壓下降6.0～9.8 mmHg；保肺湯(用藥為黨參、黃芪、茯苓、丹參、赤芍、地龍、白術、浙貝母、半夏、款冬花、杏仁)[10]和參附益心顆粒(用藥為桂枝、車前子、丹參、人參、制附子、豬苓、益母草、赤芍、葶藶子、大棗、砂仁、大腹皮、澤瀉等)[17]治療1個月后肺動脈收縮壓分別下降19.24 mmHg和14.57 mmHg；肺心寧方(用藥為人參、生黃芪、鹿角片、丹參、水蛭、葶藶子)[18]和補腎活血祛痰方(用藥為黃芪、桑椹子、桑寄生、當歸、赤芍、丹參、川芎、葶藶子、全瓜蔞)[19]治療3個月后肺動脈壓下降5.21～5.29 mmHg，比較發現，補益肺氣法、祛痰活血法治療肺動脈高壓療效更好，與本研究所得該疾病治法相近。因此，推薦臨床治療肺動脈高壓時在辨證分型的同時注重補益肺氣、化痰祛瘀。