從肝脾論治方藥治療兒童抽動障礙有效性和安全性的系統評價

路 晨，李盼盼，廖欣婷，王寶盛，吳力群

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以主題詞聯合自由詞為總的檢索原則，計算機檢索the Cochrane Library、PubMed、中國知網(CNKI)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)及萬方數據庫(WanFang Data)，檢索時限為各數據庫建庫至2020年11月1日。中文檢索詞為抽動、一過性抽動、慢性抽動、抽動障礙、中藥、中醫治療等；英文檢索詞為tic disorders，Tourette disorder，Tourette syndrome，Chinese medicine，Chinese herbal drugs。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)，中文或英文文獻。

1.2.2 研究對象 ①患兒年齡<18歲，性別不限；②診斷依據符合TD診斷，符合《疾病和有關健康問題的國際統計分類》第10次修訂本(ICD-10)、《美國精神疾病診斷與統計手冊》第4版修訂本(DSM-Ⅳ-TR)和第5版(DSM-Ⅴ)，或《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版(CCMD-Ⅲ)或當時公認的診斷標準。

1.2.3 干預措施 試驗組采用從肝脾論治TD的中成藥、方劑，對照組采用氟哌啶醇、硫必利、公認有效的針對性治療或安慰劑治療。

1.2.4 結局指標 結局指標為有效率、6個月復發率、不良反應發生率、臨床癥狀嚴重程度。采用耶魯綜合抽動嚴重程度量表(Yale Global Tic Severity Scale，YGTSS)評定TD的臨床癥狀嚴重程度。

1.2.5 質量評價標準 由兩位研究者獨立嚴格遵照 Cochrane 手冊(5.3版)的評價標準，內容：①隨機方法；②分配隱藏；③盲法；④結果數據的完整性；⑤選擇性報告偏倚；⑥其他偏倚。對所納入的RCTs進行偏倚風險評價。

那一刻我想起了我媽，她罵了我那么多混帳混帳，你看，我這不挺好的么。都市沒有星星，可依舊陽光耀眼，我仰著頭，眼睛瞇著就閉上了。灼熱的溫度刺痛了我的眼瞼，像幾萬只火球在跳舞，那一刻，什么似水流年都被我拋在腦后，扒鍋街的老榕樹成了一道剪影，隨著大卡車的鳴笛呼啦啦就消失了。

1.3 排除標準 ①TD為其他疾病的伴隨疾病；②試驗組含其他外治法或口服藥物；③重復發表的文獻；④研究數據缺失或無法獲取數據、數據明顯錯誤的文獻。

1.4 資料提取 將檢索所得文獻導入EndNote X9.1中，進行文獻合并整理，去除重復文獻，兩位獨立的研究員按納入與排除標準通過題目及摘要初步篩查文獻，對不確定或者符合入組標準的文獻進行全文閱讀。對納入文獻進行資料提取，提取內容為：①第一作者、年份等文獻基本信息；②病人年齡、病程等基線特征；③干預措施；④結局指標；⑤偏倚風險。將最終篩選結果交叉核對，存在差異時以討論解決，或求助第3方協助討論解決。

1.5 統計學處理 根據提取的資料，總結每項納入研究的特征。如果納入研究提供的數據不能進行Meta分析，則只進行描述性定性分析。如果能進行Meta分析，應用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。定性資料用比值比(risk ratio，RR)、95%置信區間(confidence interval，CI)表示。定量資料采用均方差(mean difference，MD)表示。若合并研究間異質性較大(P<0.1，I2≥50% )，尋找異質性原因，并采用亞組分析，若未找到異質性原因，則采用隨機效應模型進行Meta分析，若合并研究間異質性較大(P>0.1，I2<50%)，則采用固定效應模型。潛在的發表偏倚用漏斗圖表示。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 經各檢索途徑最終獲得2 235篇相關文獻；按納入與排除標準篩選后，最終納入RCTs 22項[7-28]，涉及病人1 886例。文獻篩選詳細流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征(見表1)

表1 納入研究的基本特征

(續表)

2.3 納入研究方法學質量評價 22篇文獻[7-28]均涉及隨機原則，14篇文獻[7，9-12，14-16，19，22-25，28]描述隨機方法，7篇文獻[7，9，11-12，15，19，25]使用隨機數字表，3篇文獻[14，16，24]使用隨機軟件，3篇文獻[22-23，28]按照就診順序分組；無研究報告隨機方案的隱藏；1篇文獻[16]提及盲法，未具體描述實施方案；3篇文獻[14，16，19]提及脫落病例并描述了脫落的原因；所有研究報告的結局數據完整；納入研究均不清楚是否有選擇性報告偏倚；亦不清楚其他偏倚來源情況。采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0版進行偏倚風險評估，詳見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險評估比例圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 22項RCTs[7-28]報道了總有效率，異質性檢驗：P<0.000 1，I2=62%，探究異質性來源，考慮干預措施不同對其影響較大，依干預措施不同進行亞組分析，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組總有效率優于對照組[RR=1.18，95%CI(1.10，1.27)，P<0.000 01]。亞組分析結果顯示，單純從肝脾論治中藥總有效率優于對照組，差異有統計學意義[RR=1.18，95%CI(1.08，1.28)，P=0.000 2]。從肝脾論治中藥+西藥總有效率優于對照組，差異有統計學意義[RR=1.24，95%CI(1.12，1.36)，P<0.000 1]。詳見圖4。

圖4 從肝脾論治中藥治療兒童TD總有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 YGTSS評分 6項RCTs[10，16-19，25]報道了YGTSS評分，異質性檢驗：P<0.000 1，I2=82%，依干預措施不同進行亞組分析，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組YGTSS評分改善效果優于對照組[MD=-3.98，95%CI(-6.03，-1.92)，P=0.000 2]。亞組分析結果顯示，單純從肝脾論治中藥對YGTSS評分改善效果優于對照組，差異有統計學意義[MD=-3.18，95%CI(-5.41，-0.95)，P=0.005]。從肝脾論治中藥+西藥對YGTSS評分改善效果優于對照組，差異有統計學意義[MD=-6.68，95%CI(-9.66，-3.71)，P<0.000 1]。詳見圖5。

圖5 從肝脾論治中藥治療兒童TD改善YGTSS評分的Meta分析森林圖

2.4.3 YGTSS發聲評分 3項RCTs[7，20，28]報道了YGTSS發聲評分，異質性檢驗：P=0.81，I2=0%，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組對YGTSS發聲評分改善效果優于對照組[MD=-2.71，95%CI(-3.44，-1.98)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 從肝脾論治中藥治療兒童TD改善YGTSS發聲評分的Meta分析森林圖

2.4.4 YGTSS運動評分 3項RCTs[7，20，28]報道了YGTSS運動評分，異質性檢驗：P=0.54，I2=0%，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組對YGTSS運動評分改善效果優于對照組[MD=-4.10，95%CI(-5.07，-3.13)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 從肝脾論治中藥治療兒童TD改善YGTSS運動評分的Meta分析森林圖

2.4.5 6個月復發率 7項RCTs[8-10，12-13，15，24]報道了6個月復發率，異質性檢驗：P=0.18，I2=33%，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組6個月復發率低于對照組[RR=0.36，95%CI(0.24，0.53)，P<0.000 01]。詳見圖8。

圖8 從肝脾論治中藥治療兒童TD 6個月復發率的Meta分析森林圖

2.4.6 不良反應發生率 13項RCTs[7-12，14，17，19，21-22，24，28]報道了不良反應發生率，異質性檢驗：P=0.55，I2=0%，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組不良反應發生率低于對照組[RR=0.17，95%CI(0.11，0.25)，P<0.000 01]。詳見圖9。

圖9 從肝脾論治中藥治療兒童TD不良反應發生率的Meta分析森林圖

2.5 發表偏倚評估 對22項研究的總有效率繪制漏斗圖，結果顯示，圖中的點在中線兩側分布不完全對稱，由此可見，納入的文獻存在一定的發表偏倚。詳見圖10。

圖10 從肝脾論治中藥治療兒童TD總有效率的漏斗圖

2.6 中藥頻次統計結果 納入的22項研究中，涉及74味中藥，使用頻次達227次。總結使用頻次超過5次的單味藥，其中以茯苓、鉤藤、白芍、白術、陳皮、天麻使用頻次較高。詳見表2。

表2 使用頻次≥5次中藥統計

2.7 藥物歸經統計結果 74味中藥中，歸經頻次分布情況見圖11，主歸肝經(23.55%)和脾經(19.76%)。

圖11 藥物歸經統計

2.8 藥物分類統計 根據《中華人民共和國藥典》(2015版)，可將74味中藥分為12類，其中以補益藥使用頻次最高，達66次，占總頻次的29.1%，其次是平肝息風藥、解表藥、利水滲濕藥、化痰止咳平喘藥。詳見表3。

表3 中藥分類頻次

3 討 論

《素問·至真要大論》曰：“諸風掉眩， 皆屬于肝”，肝主疏泄，能疏通、暢達全身的氣機，肝在體合筋，其華在爪，小兒肝常有余，加之父母溺愛，心理素質較差，兒童多沖動、任性，當外界壓力稍大時情緒郁結，肝失疏泄，郁而化火，火熱生風，風為陽邪，易襲陽位，風邪上擾，導致眨眼、抽鼻子、咧嘴巴、發聲，肝血不足，筋脈失養，因此，出現甩胳膊、聳肩等抽動表現，且風行數變，癥狀變化多端、反復發作。脾胃為全身氣機樞紐，肝主疏泄、調暢氣機，有助于脾氣健運，若小兒肝郁氣滯，加之小兒脾常不足，脾虛失運，痰濕內生，頑痰作祟，導致患兒喉中發聲，口出穢語。脾虛氣血生化乏源，肝血不足，進一步導致肝失所養。因此，從肝脾論治抽動障礙在臨床治療上有指導意義[29]。

本研究共納入22項從肝脾論治TD的RCTs進行系統評價，Meta分析結果顯示，與西藥及安慰劑對比，從肝脾論治TD方藥在提高總有效率、改善YGTSS評分、降低6個月復發率及不良反應方面差異均有統計學意義。對納入的文獻中使用的中藥進行統計，其中，歸為肝經、脾經的中藥最多，補益藥、平肝息風藥、解表藥使用最多，茯苓、鉤藤、白芍、白術使用頻次較高，茯苓健脾化痰、寧心安神，鉤藤清熱平肝、息風鎮痙，白芍養血斂陰、柔肝止痛，白術補脾燥濕，契合扶土抑木的治療原則。現代藥理學研究顯示，茯苓具有利尿、抗炎、保肝、保護胃腸功能、調節免疫功能及鎮靜作用[30]；鉤藤生物堿能抑制中樞神經系統的突觸傳遞，降低大腦皮層中的過氧化脂質水平，降低紅藻氨酸引發的震顫發生率，具有鎮靜作用，還能減少一氧化氮(NO)生成，抑制氮氣加速系統活性，保護腦組織[31]；白芍可提高肢體運動協調能力，保護神經系統[32]，還具有抗炎、保肝、保護胃腸道、增強免疫力的功效[33]；白術也具有消炎鎮痛、保肝護胃、改善記憶力、調節免疫的功效[34]。

從研究的方法學質量方面看，納入的研究最大樣本量160例，最小樣本量33例，多為單中心、小樣本研究。大部分試驗對隨機化、病例退出和失訪的描述十分有限，所有研究均未提及分配隱藏的實施，容易引起選擇性偏倚。納入研究僅有1項提及盲法，因此，可能產生實施偏倚和結局評價過程中的測量偏倚。雖然本研究采用了亞組分析，這在一定程度上減少了組內臨床異質性，但是總有效率、YGTSS評分等結局指標仍然出現了較大的異質性，分析異質性來源不排除樣本量較小帶來的偶然性因素，也可能與不同研究所納入的患兒年齡大小、病程長短、干預療程長短差異較大有關，且雖然中藥均從肝脾論治，但證型及治法仍存在差異。倒漏斗圖提示可能存在發表偏倚，結合本系統評價所納入的研究均為陽性結果，存在部分陰性結果的研究未發表的可能，這將會導致臨床療效的高估。

綜上所述，基于當前Meta分析結果謹慎解釋，與西藥、安慰劑對比，從肝脾論治TD方藥有效率較高、不良反應及6個月復發率較低。以上研究結論，今后仍需更多高質量、設計合理嚴謹的研究加以驗證。