PCI術(shù)后病人CYP2C19基因多態(tài)性分布及其臨床意義

劉 鑫，陳 魁

冠心病是全球致死與嚴(yán)重致殘的重要因素之一。我國冠心病病人目前已超過1 000萬例，并且近10余年來患病人群有年輕化趨勢(shì)。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)已成為冠心病治療的重要手段，PCI術(shù)后需要雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)以降低支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)[1]。DAPT是指聯(lián)合使用阿司匹林和一種P2Y12受體抑制劑，而氯吡格雷是使用最廣泛的P2Y12受體抑制劑[2]。研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷的抗血小板作用存在異質(zhì)性，部分病人反應(yīng)較小或無反應(yīng)，稱之為氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)[3-6]。CYP2C19基因是細(xì)胞色素P450藥物代謝酶家族中的重要成員，其編碼的酶是一種重要的藥物代謝酶，與多數(shù)臨床藥物密切相關(guān)[7]。有研究提示CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗密切相關(guān)[8-9]。本研究對(duì)PCI術(shù)后病人CYP2C19基因型及等位基因分布情況進(jìn)行分析，為抗血小板藥物P2Y12受體抑制劑的選擇提供依據(jù)，從而有效減少心血管不良事件的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年7月—2020年6月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院入院行PCI治療且行CYP2C19基因多態(tài)性分析的冠心病病人875例。

1.2 儀器與試劑 基因擴(kuò)增儀由廈門艾德生物醫(yī)藥科技有限公司提供；CYP2C19基因檢測(cè)試劑盒由武漢友芝友科技有限公司提供。

1.3 方法 應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)-熒光探針法，取病人外周靜脈血2～3 mL，按說明書進(jìn)行DNA提取、純化、PCR擴(kuò)增，根據(jù)擴(kuò)增曲線，分析Ct值，對(duì)CYP2C19基因型進(jìn)行判讀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)。定性資料采用例數(shù)、百分比(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)結(jié)果 本研究主要對(duì)CYP2C19基因的2個(gè)等位基因(CYP2C19＊2、CYP2C19＊3)進(jìn)行檢測(cè)，經(jīng)Hardy-Weinberg遺傳平衡定律檢驗(yàn)，符合遺傳平衡法則(CYP2C19＊2，χ2=0.30，P=0.59；CYP2C19＊3，χ2=0.08，P=0.92)，說明樣本具有群體代表性。

2.2 PCI術(shù)后病人CYP2C19基因型分布特點(diǎn) 875例病人中，CYP2C19＊1/＊1占比為37.9%，表現(xiàn)為正常代謝型；CYP2C19＊1/＊2占比為40.9%，CYP2C19＊1/＊3占比為7.1%，表現(xiàn)為中代謝型；CYP2C19＊2/＊2占比為10.1%，CYP2C19＊2/＊3占比為3.7%，CYP2C19＊3/＊3占比為0.3%，表現(xiàn)為慢代謝型。詳見表1。

表1 875例PCI術(shù)后病人CYP2C19基因型分布

2.3 PCI術(shù)后病人CYP2C19等位基因分布 875例PCI術(shù)后病人中，CYP2C19＊1占比最高，為61.9%。詳見表2。

表2 875例PCI術(shù)后病人等位基因分布

2.4 PCI術(shù)后病人CYP2C19基因代謝型分布 875例病人中，CYP2C19基因代謝型分布為正常代謝型占37.9%，中代謝型占48.0%，慢代謝型占14.1%。詳見表3。

表3 875例PCI術(shù)后病人代謝類型分布

2.5 PCI術(shù)后病人CYP2C19代謝型在不同性別間的分布情況 875例病人中，不同性別間代謝類型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) 。詳見表4。

表4 CYP2C19代謝型在不同性別間的分布情況 單位：例

3 討 論

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及醫(yī)療水平的進(jìn)步，近年來，我國心血管疾病病人呈逐年上升的趨勢(shì)，行PCI者也逐年遞增。PCI后可通過服用氯吡格雷降低心血管不良事件的發(fā)生率。氯吡格雷是一種無活性噻吩吡啶類衍生物，在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P450藥物代謝藥酶家族代謝后產(chǎn)生活性產(chǎn)物，選擇性、不可逆地與血小板膜表面一種二磷酸腺苷(ADP)受體P2Y12結(jié)合，阻斷ADP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，進(jìn)而抑制血小板聚集[10]。CYP2C19酶是細(xì)胞色素P450藥物代謝酶家族中的重要組成部分，在氯吡格雷代謝中發(fā)揮重要作用。CYP2C19編碼基因具有高度特異性，CYP2C19＊1為編碼正常酶活性的基因，CYP2C19＊2突變導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄過程中剪切異常，CYP2C19＊3導(dǎo)致終止密碼子提前生成，這兩種突變最終都會(huì)造成酶功能的缺失[5]。中國人群的主要多態(tài)性位點(diǎn)為CYP2C19＊2和CYP2C19＊3[11]。

本研究的主要人群為就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院行PCI治療的冠心病病人，采用PCR探針法對(duì)875例PCI術(shù)后病人進(jìn)行CYP2C19基因檢測(cè)，其中，CYP2C19＊1、＊2、 ＊3基因頻率分別為61.9%、32.4%、5.7%，與文獻(xiàn)報(bào)道[12]相符。基因分布與性別無明顯關(guān)聯(lián)。多項(xiàng)研究表明，CYP2C19突變基因攜帶者PCI術(shù)后再發(fā)心血管事件的比例明顯增加[13-15]。

綜上所述，PCI術(shù)后病人中CYP2C19突變基因攜帶者所占比例較高，因此，在氯吡格雷用藥前進(jìn)行CYP2C19基因檢測(cè)十分必要。根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果，指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥，從而減少心血管不良事件的發(fā)生。