注射用益氣復脈(凍干)聯(lián)合尼麥角林片治療輕度血管性認知障礙的臨床研究

寧家輝，王 蕾

血管性認知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是一類嚴重危害人類健康的重大疾病。隨著人類壽命的延長，癡呆的發(fā)病率越來越高，預計至2050年我國癡呆病人將達2 800萬例[1]。盡管多數(shù)學者普遍認為促進腦血管新生、改善腦循環(huán)是當下治療血管性認知障礙的首要原則，但是，目前促血管新生的機制與原理尚不清晰，新藥的研發(fā)仍舊困難重重。某些中藥單藥或方劑可改善血管性認知障礙病人癥狀，提高病人認知與自主生活能力。注射用益氣復脈(凍干)配方由紅參、麥冬、五味子組成。原方化裁于金元時期著名醫(yī)家張元素《醫(yī)學啟源》中的生脈散，以其功用益氣生津復脈而得名，現(xiàn)代藥理學研究已證實，其方中有效活性物質(zhì)具有保護血管內(nèi)皮細胞、抗氧化及抑制神經(jīng)元凋亡的功效。本研究旨在觀察注射用益氣復脈(凍干)治療血管性認知障礙的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院2018年10月—2020年10月神經(jīng)內(nèi)科門診及住院病人60例，隨機分為治療組與對照組。其中，治療組30例，男19例，女11例；年齡65～75歲，平均68.7歲；文化程度：專科及以上8例，中學12例，小學10例。對照組30例，男17例，女13例；年齡65～76歲，平均68.9歲；文化程度：專科及以上8例，中學13例，小學9例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷、納入及排除標準 參考《2019年中國血管性認知障礙診治指南》[2]中的輕度血管性認知障礙診斷標準。納入標準：存在由病人或知情者提供的認知損害病史；病人存在明確的血管性腦損傷的證據(jù)，包括腦血管危險因素、腦血管病史等；病人血管性腦損傷在認知損害中占主導地位；應用簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)進行認知功能評價，MMSE評分根據(jù)受試者受教育程度不同，小學、中學、專科及以上評分分別低于20分、22分、23分可定義為癡呆，評分小于27分為輕度認知障礙。MoCA評分根據(jù)不同文化程度，小學、中學及以上學歷評分分別低于18分、19分可定義為中度認知障礙，評分低于25分為輕度認知障礙；中醫(yī)辨證屬氣虛血瘀者。排除標準：存在阿爾茨海默病、帕金森病癡呆以及其他導致癡呆的疾病；嚴重心、腎功能不全；對注射用益氣復脈過敏；存在干擾藥物評價的其他疾病；無法進行或不配合相關檢查者。

1.3 治療方法 兩組病人在降壓、調(diào)脂、降糖等內(nèi)科治療基礎上均給予尼麥角林片(商品名：思爾明)口服，每日2次，每次10 mg。治療組給予注射用益氣復脈(凍干)，廠家：天津天士力之驕藥業(yè)，國藥準字：Z20060463，生產(chǎn)批號：20180314、20180507、20181109，規(guī)格：每瓶0.65 g，相當于含紅參0.60 g、五味子0.75 g、麥冬1.50 g，輔料為葡甲胺與甘露醇。用法用量：靜脈輸注，每日1次，每次8瓶，用250 mL生理鹽水稀釋，每分鐘約40滴。對照組不做特殊處理，兩組療程均為2周。

1.4 觀察指標 治療前后分別評估兩組病人MMSE評分、MoCA評分，測試時應確定周圍環(huán)境穩(wěn)定，保證被試者情緒及精神狀態(tài)平穩(wěn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后MMSE各項分值及總分比較 治療后，治療組MMSE定向力、記憶力、計算力、回憶能力、語言與執(zhí)行力評分及總分均較治療前明顯提高，且除記憶力外治療組各項評分及總分均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后MMSE各項評分及總分比較(±s) 單位：分

2.2 兩組治療前后MoCA各項評分與總分比較 治療組治療后視空間與執(zhí)行力、命名、注意力、語言、抽象思維能力、記憶力、定向力評分及總分均較治療前明顯提高，且治療組除語言、抽象思維能力外各項評分及總分均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后MoCA各項評分及總分比較(±s) 單位：分

2.3 安全性評價 臨床研究過程中未發(fā)現(xiàn)藥物過敏等嚴重不良事件及心、腎、胃腸道、神經(jīng)、血液系統(tǒng)功能損害。

3 討 論

MoCA目前已成為國內(nèi)外臨床應用最廣泛的精神評估量表，因其包含的認知領域較MMSE廣，具體檢查項目也更詳細，故在識別輕度血管性認知障礙時具有更高的敏感性與準確性。由于MoCA增加了注意力、抽象思維等項目，其鑒別血管性認知障礙與其他類型的認知障礙的效果明顯優(yōu)于MMSE。本研究結(jié)果顯示，輕度血管性認知障礙病人主要表現(xiàn)為記憶力與執(zhí)行力的缺失，同時伴有視空間能力、抽象思維能力、注意力等下降，其記憶力與執(zhí)行力的缺失主要以回憶能力、指令的理解能力損害為主，部分病人也存在腦血管病累及肢體造成四肢遠端肢體活動不靈從而無法完成指令的情況。

近年來，關于輕度血管性認知障礙的臨床研究屢見不鮮，輕度血管性認知障礙的病理機制十分復雜，至今仍未完全闡明，其發(fā)病原因可能與一些細胞應激有關，如氧化應激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等[3]。輕度血管性認知障礙的發(fā)生主要由缺血、缺氧誘發(fā)的細胞應激事件及繼發(fā)的神經(jīng)元損傷和凋亡引起[4-6]。盡快恢復相應缺血區(qū)的血供，糾正細胞病理改變，促進血管新生對于輕度血管性認知障礙的治療至關重要。

血管性認知障礙屬于中醫(yī)學“癡呆”“呆病”等神志病范疇。其病位在腦，涉及心、脾、肝、腎，其病機多以血瘀、痰濁為標，精氣虧虛、髓海失養(yǎng)為本，正如《辨證錄·呆病門》記載：“大約其始也，起于肝氣之郁；其終也，由于胃氣之衰。肝郁則木克土，而痰不能化，胃衰則土不制水而痰不能消，于是痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清，而成呆病矣”。可見，氣病為癡呆發(fā)病之根本。故審其病因，主要為年老體虛、久病邪留及情志不調(diào)等因素導致臟腑氣血失調(diào)，髓海失養(yǎng)，神機失用而發(fā)病。治療當以益氣填精、祛瘀化痰通竅為原則。生脈散取其益氣復脈之功，既可補氣，又可養(yǎng)陰，可明顯緩解并改善血管性癡呆病人出現(xiàn)的少氣懶言、善忘嗜睡、愚笨呆傻、精神失常等癥，配合化痰祛瘀藥物，標本同治，對于血管性癡呆病人的病情，可以起到更好的治療效果。注射用益氣復脈(凍干)原方化裁于金元時期著名醫(yī)家張元素《醫(yī)學啟源》中的生脈散，以其功用益氣生津復脈而得名。原書記載其“補肺中元氣不足”，后經(jīng)歷代醫(yī)家不斷實踐發(fā)展，認為本方既可醫(yī)久病耗氣傷陰，氣陰兩虛之證，亦可治心腎不足，脈微少神之癡呆病。

久病邪氣留戀，正氣虛衰，氣傷津耗，最易導致氣陰兩傷之證。肺主氣司呼吸，邪傷肺氣，氣傷則見少氣懶言，神疲肢倦，自汗而惡風寒；汗為心液屬陰，汗出則陰津受損，加之邪氣傷津，陰津大傷，津液無以上承而見口燥咽干，舌紅少苔，脈虛數(shù)或虛細之癥；氣津虧虛無以化精，精氣失充則血脈失養(yǎng)，精、氣、血皆虛則腦髓不生。

中醫(yī)理論認為，神為人體生命活動的主宰，《素問·靈蘭秘典論》所言：“心者，君主之官也，神明出焉”。人之精神意識活動，皆為神之所主，《素問·五常政大論》記載：“根于中者，命曰神機，神去則機息”。腦為髓海，此為精髓神明聚集之處。《本草綱目》指出：“腦為元神之府”。神之清明與否，取決于髓海與精氣的充盈。《黃帝內(nèi)經(jīng)》倡導“積精全神”以養(yǎng)生，著名醫(yī)家李東垣《省言箴》言：“氣乃神之祖，精乃氣之子，氣者，精神之根蒂也”。故氣充則神明，氣虛則神衰，氣為“神之母”。精氣不足，神機失用，其人自當出現(xiàn)善忘少言，呆傻愚笨，情緒無常等癥狀。

本方中以人參為君，取其甘溫之性，大補元氣，又補肺氣；麥門冬甘寒滋潤，是為臣藥，用以潤肺清熱，養(yǎng)陰生津；五味子酸溫斂陰止汗、生津止渴，為佐藥。三藥合用，一補一潤一斂，共起益氣養(yǎng)陰、生津止渴之效，使氣復津生，汗止陰存，氣充而脈復，津生而精足，故得“生脈”之名。

現(xiàn)代藥理學證實，紅參、麥冬、五味子的相關成分及提取物可修復血管損傷，保護血管內(nèi)皮細胞，改善腦循環(huán)并提高認知功能。Cao等[7]研究了氧-葡萄糖剝奪(OGD)對小鼠腦微血管內(nèi)皮細胞(bEnd.3細胞)的有害影響，結(jié)果表明，使用OGD 9 h后，bEnd.3細胞的活力明顯下降，接著用益氣復脈方(400 μg/mL)、Rho相關激酶(ROCK)抑制劑Y27632(10 μmol/L)和核因子-κB(NF-κB)抑制劑吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(PDTC)(10 μmol/L)處理bEnd.3細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，益氣復脈方400 μg/mL對細胞的保護率(存活細胞/總細胞)為92.2%(P<0.05)。其對于小鼠bEnd.3細胞的保護作用顯著優(yōu)于Y27632(10 μmol/L)和PDTC(10 μmol/L)。同時，益氣復脈方(400 μg/mL)可減少NF-κB陽性細胞的數(shù)量，從而改善細胞中TJ蛋白的異常分布和表達，逆轉(zhuǎn)缺血缺氧誘導的細胞屏障滲漏，改善微血管內(nèi)皮細胞屏障功能[8]。此外，益氣復脈方能抑制血管內(nèi)皮細胞一氧化氮(NO)、環(huán)氧化酶-2(COX-2)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達，減少血管內(nèi)皮細胞炎癥分子的產(chǎn)生[9]。

益氣復脈方含有許多生物活性化合物，如人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1和五味子乙素。Rg1、Rb1和五味子醇甲聯(lián)用可抑制過氧化氫誘導的與半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)/ROCK1/肌球蛋白輕鏈(MLC)通路相關的PC12細胞凋亡[10]。提示人參皂苷和五味子醇甲可能參與了益氣方劑對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用，在腦組織中同時發(fā)揮抗氧化、抗凋亡和抑制自噬的功效，保護腦神經(jīng)細胞，抑制神經(jīng)細胞凋亡，最終改善認知障礙，提高病人生活質(zhì)量，并緩解臨床癥狀。