甲潑尼龍聯合桂枝救逆湯治療自身免疫性腦炎3例

張 勇，吳 旭，尹 波，魏曉勇，莊儒鴻，肖哲曼，盧祖能

腦炎是由腦實質的彌漫性或者多發性炎性病變導致的高級神經功能障礙，其病理改變以灰質受累為主，也可累及白質和血管。自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)泛指一類由自身免疫機制介導的與抗神經元細胞表面蛋白的自身抗體相關的腦炎[1]。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體腦炎被發現以來，一系列抗神經元細胞表面或者突觸蛋白的自身抗體被陸續發現[2]。AE是繼病毒性腦炎的第二常見的腦炎病因[3]，以精神行為異常、癇性發作、認知障礙、運動障礙、自主神經功能障礙和意識水平下降為主要臨床表現，導致病人日常生活能力喪失，神經重癥治療周期較長，顯著增加家庭和社會負擔，對重癥病人的救治是該病臨床的重要難題[3-4]。盡管目前國際國內已經有標準性診斷和治療指南[5-6]，并且臨床已嚴格按照指南的診療方案執行，但該病的平均住院日和恢復期長，家庭經濟負擔和照料者負擔仍然很重[3，7]。目前，中醫藥治療對于改善新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的臨床預后發揮了重大作用，其中最有效的清肺排毒湯源于《傷寒論》[8]。《傷寒論》中已經記載腦炎諸如驚悸狂癇類似表現的理法方藥[9]，目前尚不清楚中西醫結合治療AE是否會優于單純西醫治療，并改善治療結局。故本研究收集我科中西醫結合組和單用西醫治療組AE病人的臨床資料，并比較其治療結局。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2020年6月—2020年11月在武漢大學人民醫院神經內科被確診為AE并使用中西醫結合治療病人的詳細臨床資料。同時收集2018年—2020年在我科僅使用西醫治療AE病人的基線數據、治療方案和結局資料。

1.2 方法 應用統一設計的研究表格詳細記錄中西醫結合組AE病人的人口學資料、既往病史、臨床表現、腦脊液數據、影像學檢查、腦電圖資料、治療方案和結局。采用Rankin量表(mRS)評估病人神經功能嚴重程度，分值越高，提示高級神經功能越差。均在確診后當日靜脈注射大劑量甲潑尼龍，同時使用桂枝救逆湯加減的顆粒劑：桂枝15 g，炙甘草9 g，大棗15 g，生姜15 g，龍骨30 g，牡蠣30 g，法半夏15 g，橘紅15 g，蒼術15 g，膽南星9 g，竹茹15 g，黃連6 g，每日2次。

2 結 果

2.1 中西醫結合治療組一般情況、臨床表現、治療及結局情況 中西醫結合治療組2例確診為抗NMDA腦炎，1例為邊緣葉腦炎。此 3例均存在病前喪失大量體液，均以精神行為異常為首發表現，同時并發意識障礙、認知障礙、吐涎、睡眠障礙，脈稍數。無癇性發作。腫瘤篩查陰性。行腦脊液和血清自身免疫性腦炎全套檢測，結合其他臨床數據，最終確診為AE。確診當日使用甲潑尼龍1 000 mg/d，每隔3～5 d對半減量，至60 mg/d時減量放緩。因3例病人以躁狂為主要表現，故病程中均給予鎮靜藥物對癥處理。同時使用桂枝救逆湯，病程中依證加減。病例1 躁狂尤著，加黃芩12 g、伏神20 g；病例2伴便秘，加大黃9 g；病例3伴大汗、口干喜飲、舌紅苔膩，加石膏45 g、知母15 g、山藥30 g、天花粉15 g。出院時，鎮靜劑較剛入院時顯著減少。3例病人隨訪至今，均未再發AE。

2.2 中西醫結合治療組和西醫治療組AE病人基線資料、治療和結局情況比較 AE病人中女性多于男性，但兩組在性別構成和發病年齡方面差異均無統計學意義。西醫治療組60%的病人聯合丙種球蛋白和/或血漿置換治療。兩組總住院日和ICU住院日比較差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組入院時mRS評分基本一致，但出院時中西醫結合治療組mRS評分明顯低于西醫治療組(P<0.05)。見表2。

表1 3例AE病人病史、臨床表現、診療及出院時狀況

表2 中西醫結合治療組和西醫治療組AE病人基線資料、治療和結局情況比較

3 討 論

收集2020年6月—2020年11月我科3例使用中西醫結合治療的AE病人，與我科2018年—2020年單純使用西醫治療的15例AE病人比較，兩組入院時mRS評分基本一致，但出院時中西醫結合治療組mRS評分明顯低于西醫治療組，提示中西醫結合治療組療效明顯優于單純西醫治療組。同時，西醫治療組60%的病人治療費用更高(聯合丙種球蛋白和/或血漿置換)，平均住院日更長，但差異無統計學意義，可能與中西醫結合治療組病例數少有關。既往報道顯示，我科AE病人單用西醫治療后1個月時86%的病人仍然臥床，即mRS評分≤4分[10]。袁晶等[7]報道35例重癥AE病人均使用了免疫球蛋白治療，平均3個療程，15%的病人同時使用了二線免疫治療，中位住院日為72 d，出院時2例mRS評分5分，其他1～4分。國外研究顯示，重癥抗NMDA受體腦炎病人的平均ICU治療周期為1～2個月，幾乎一半病人使用二線治療，病死率為2.9%～9.5%，少數病人的完全康復需要2年以上[3]。提示中醫藥治療AE存在較大優勢，不僅可顯著改善治療結局，同時可降低治療費用，縮短平均住院日。迄今關于中西醫結合治療AE的系列報道較少，本研究結果與張婧等[11-12]研究一致。

關于中西醫結合治療組AE病人的診斷問題，第1例病人亞急性起病，主要為意識障礙和精神行為異常，腦脊液中白細胞增多(>5×106/L)，腦脊液和血液NMDA抗體陽性，符合2016年Graus和Dalmau診斷標準[6]。第2例病人僅在血清中發現NMDA抗體，依據2016年Graus和Dalmau診斷標準[6]，腦脊液中NMDA抗體陽性是確診該病的必備條件之一，但該病人的腦脊液單純皰疹病毒抗體陰性，沒有使用抗病毒治療，同時排除了其他疾病，在病后10 d復查了腦脊液和血清 NMDA抗體，血液NMDA抗體仍然呈陽性，并且滴度與第1次的一致(1∶100)。且腦脊液中白細胞正常并不能排除AE的診斷[4]。隨訪該病人至今已半年，病人未再發腦部疾病，故認為該病人抗NMDA受體腦炎診斷成立 。第3例病人發病時年齡>45歲，亞急性起病，進行性加重，臨床表現為記憶力、意識障礙和精神行為異常，頭顱MRI提示雙側顳葉內側對稱性T2FLAIR高信號，腦脊液白細胞數大于5×106/L，蛋白增高，同時腦電圖提示慢波活動，排除其他疾病。盡管血和腦脊液抗體陰性，但免疫介導的邊緣葉腦炎可以沒有發現自身抗體[6，13]。故該例病人最終診斷為自身免疫性邊緣葉腦炎。邊緣葉腦炎對激素更加敏感，預后比抗NMDA受體腦炎好。總體來說，該3例病人最終均診斷為AE。

從AE的臨床表現看，該病屬于中醫的“驚悸狂癇”范疇。中西醫結合治療組3例AE病人主要表現為躁狂，故該病具體診斷為中醫的“狂病”[14]。《傷寒論》中有關于狂病病因病機、臨床表現的詳細記錄和分析[15]，“傷寒，脈浮，醫以火迫劫之，亡陽必驚狂，臥起不安者，桂枝去芍藥加蜀漆牡蠣龍骨救逆湯主之”。胡希恕反復強調，此處“亡陽”是用火熏法等法迫使出大汗、亡津液，不是后世的陽虛。“亡陽”導致汗出過多而上虛，氣上沖，激動里飲上蒙清竅而發驚狂。桂枝去芍藥加蜀漆牡蠣龍骨救逆湯(簡稱桂枝救逆湯)，其中，桂枝降氣沖，大棗和生姜安中養液，生姜和蜀漆除痰濕，龍骨和牡蠣斂汗澀精、鎮靜安神。 使用中西醫結合治療的AE病人中2例有糖尿病，同時病前大汗，1例病前腹瀉，均提示發病前病人存在“亡陽”的病史。目前國際上將病前發熱、惡心、嘔吐、腹瀉等“亡陽”的表現視為AE常見的前驅癥狀[15]，而《傷寒論》視此為驚悸狂癇的誘因。故治療時使用安中養液的桂枝、大棗和生姜。中西醫結合治療組在病程中均存在吐涎沫的異常表現，有些研究將蟹樣唾沫視為該病的臨床特征之一[10，16-17]，同時《金匱要略》提出：“假令瘦人，臍下有悸，吐涎沫而癲眩，此水也，五苓散主之”[18]。提示吐涎沫不僅是該病的臨床表現，同時提示痰飲蒙蔽清竅是驚悸狂癇的發病機制。故桂枝救逆湯用生姜和蜀漆除痰濕。中西醫結合治療組AE病人主要表現為躁狂，近代張錫純 謂：“癲狂之證，乃痰火上泛”[19]。以上3例病人病史及臨床表現基本符合《傷寒論》對驚悸狂癇的描述。總體來說，中醫認為該疾病的主要發病機制為“亡陽”和痰火上蒙清竅。具體而言，該3例中西醫結合治療病人的發病機制為本有體能高消耗性疾病(如糖尿病)，使用不得當的汗吐下等傷津耗陽的治療方法后，因機體有調動正氣向上向外驅除邪氣的能力，因而氣上沖，同時激動里飲，導致飲隨氣沖，加之邪熱炎上，水飲 、邪熱交織，擾動心神，最終導致“狂病”。治法為降氣沖、清里熱、生津澀津、除痰濕并安心神。由此，以桂枝救逆湯為主方，因蜀漆不常用，以半夏、橘紅、蒼術等代之，加用清熱化痰的膽南星、竹茹、黃連，從而取得了中西醫結合治療明顯優于單純西醫治療的效果。

另外，需要強調一點，辨證論治貫穿中醫診療的始終。本研究并非建議所有診斷為AE的病人均使用桂枝救逆湯加減治療，而是對存在病前“亡陽”，病中吐涎，提示痰飲病機的病人可以考慮該方劑治療。

本研究僅納入3例病人，需要擴大樣本量進一步研究以支持上述結論。另外，研究對象并非單純的某一類AE病人，宜同一類型腦炎做比較方可得出更為可靠的結論，需進行隨機、大樣本、多中心、雙盲研究進一步驗證中西醫結合治療效果是否優于單純西醫治療。最后，更為重要的是從現代醫學角度闡釋桂枝救逆湯對AE有效的藥理機制，并從傳統醫學角度研究AE的病理生理機制。