人工肝治療的抗凝劑應用進展及選擇策略

馬元吉， 杜凌遙， 白 浪， 唐 紅

四川大學華西醫(yī)院 感染性疾病中心， 成都 610041

人工肝治療是肝衰竭的重要治療手段之一[1-2]，其體外循環(huán)裝置可能激活凝血反應，導致血液丟失，誘發(fā)血栓栓塞性疾病和炎癥反應，降低生物相容性，甚至致使治療被迫中斷[3]。這些不良事件不僅影響治療的有效性和安全性，還會增加醫(yī)療難度與費用[3]。因此，人工肝治療常需要使用抗凝劑[4]。然而，肝衰竭患者本身已經(jīng)存在明顯異常的凝血功能，臨床實踐中如何實施有效且安全的抗凝管理，特別是如何選擇抗凝劑仍充滿挑戰(zhàn)[4]。本文對人工肝治療可用抗凝劑的特點及其應用進展、肝衰竭的凝血狀態(tài)評估方法進行綜述，并結(jié)合華西醫(yī)院的選用經(jīng)驗，探討人工肝治療的抗凝管理與選擇策略。

1 人工肝治療可用的抗凝劑及其應用進展

理想的抗凝劑應具備以下特點：抗凝作用強，生物相容性好，方案成熟可行；抗凝作用局限于體外循環(huán)，不影響血小板功能和體內(nèi)正常出、凝血機制，出血風險小；半衰期短，能被迅速代謝而失活，代謝物無害，有拮抗劑；監(jiān)測簡便，可在床旁進行；價格低廉，易于獲取。如表1所示，現(xiàn)階段人工肝治療可用的抗凝劑均不完全具備理想抗凝劑的特點。因此，人工肝治療的抗凝劑選擇仍充滿挑戰(zhàn)。目前，國內(nèi)各醫(yī)療機構(gòu)主要使用普通肝素鈉抗凝[1]，部分單位使用枸櫞酸鈉或阿加曲班抗凝[5-6]，特殊狀態(tài)下還使用無抗凝方案[7]。

1.1 肝素類藥物抗凝 普通肝素抗凝作用強、半衰期較短、有拮抗劑[1]。適用于無肝素類藥物過敏、無HIT、非活動性出血及無高危出血風險患者抗凝[3]。目前普通肝素抗凝的給藥劑量與應用方式仍基于臨床經(jīng)驗，尚無標準化方案。北京佑安醫(yī)院根據(jù)肝病患者的PTA與血小板水平制定了雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(double plasma molecular absorb system，DPMAS)人工肝治療的普通肝素抗凝方案[8]。該方案主要適合于PTA>30%且血小板≤325×109/L的患者，和PTA 20%～30%且血小板125×109/L～325×109/L的患者；若用于PTA>40%且血小板>325×109/L的患者，抗凝可能不足，可結(jié)合患者BMI、血紅蛋白與血小板水平等增加普通肝素劑量；若用于PTA≤40%且血小板<325×109/L的患者，抗凝可能過量，可結(jié)合患者凝血系統(tǒng)功能減少普通肝素劑量[8]。

其他肝素類藥物也有其自身特點。低分子肝素可用于高危出血風險患者，其抗凝有效性與普通肝素相仿，但更安全[9-10]。磺達肝素不僅可用于高危出血風險患者，還因?qū)ρ“鍩o作用，可用于HIT[11]。盡管磺達肝素在人工肝治療中的應用未見報道，但其相較于低分子肝素和普通肝素的優(yōu)勢，將來可能成為人工肝治療的抗凝選擇之一。

表1 人工肝治療可用的抗凝劑及其特點Table 1 Available anticoagulants and their characteristics for artificial liver support system therapy

1.2 枸櫞酸鈉抗凝 局部枸櫞酸抗凝(regional citrate anticoagulation，RCA)是連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)的首選抗凝方案[12]。RCA僅在體外循環(huán)抗凝，不影響體內(nèi)出凝血功能和血小板功能，特別適用于活動性出血和高危出血風險患者[13-14]。枸櫞酸鹽通過線粒體三羧酸循環(huán)代謝，主要代謝部位為肝臟。肝衰竭患者應用RCA可能導致代謝并發(fā)癥，主要為枸櫞酸蓄積及其導致的低離子鈣血癥與酸堿代謝紊亂[15]。因此，通常將嚴重肝功能障礙列為RCA的相對禁忌證[3, 12]。既往認為肝衰竭并發(fā)急性腎損傷應用RCA-CRRT治療時發(fā)生枸櫞酸蓄積的比例很高，但前瞻性觀察性研究及Meta分析均認為枸櫞酸蓄積的發(fā)生率較低(約為12%，95%CI：3%～22%)[16-17]；與非肝衰竭患者相比，RCA-CRRT治療的肝衰竭患者其pH與枸櫞酸水平并未顯著改變[17]。在內(nèi)含CRRT技術的分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)和成分血漿分離吸附模式人工肝治療的肝衰竭中應用RCA也有類似的結(jié)果[18-20]。因此，肝衰竭患者仍具有較強的枸櫞酸代謝能力，在接受CRRT及內(nèi)含CRRT技術的人工肝模式治療時應用RCA是安全、有效的[4]。

華西醫(yī)院在不含CRRT技術的DPMAS序貫血漿置換(plasma exchange，PE)模式人工肝治療肝衰竭的研究[5]中發(fā)現(xiàn)，與普通肝素抗凝相比，盡管RCA導致了更顯著的一過性的總鈣和離子鈣水平、陰離子間隙水平及枸櫞酸蓄積程度等的改變，但兩組患者上述指標的凈變化與酸堿狀態(tài)改變趨勢并無區(qū)別，RCA的有效性也與普通肝素抗凝相似。因此，肝衰竭患者行DPMAS序貫PE治療時采用RCA是有效和相對安全的。RCA可作為人工肝治療肝衰竭時的抗凝新策略[5]。華西醫(yī)院隨后的研究[21]發(fā)現(xiàn)，是否發(fā)生枸櫞酸蓄積、體內(nèi)枸櫞酸水平高低均不是肝衰竭患者預后的獨立危險因素，真正影響患者預后的仍是其自身肝病嚴重程度。該安全性結(jié)果支持在人工肝治療肝衰竭時應用RCA。

國家腎病學專業(yè)醫(yī)療質(zhì)量管理與控制中心和改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)等認為，RCA的相對禁忌證主要為嚴重肝功能障礙、嚴重低氧血癥和/或組織灌注不足等[3,12]。盡管RCA無絕對禁忌證，充分的培訓、豐富的操作經(jīng)驗和完善的安全預案均有助于提高實施RCA的安全性[22-23]，但為保障患者安全，目前宜將肝衰竭合并嚴重低氧血癥或合并組織灌注不足等其他相對禁忌證者視為存在RCA的絕對禁忌證。

1.3 阿加曲班抗凝 阿加曲班適應證、禁忌證與普通肝素相仿，還適用于HIT患者[3,24]。鄒鵬飛等[6]在PE聯(lián)合血液濾過模式人工肝治療的肝衰竭中對比了阿加曲班與低分子肝素抗凝的療效及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后4 h阿加曲班抗凝組APTT較治療前明顯延長(60.1 s vs 38.5 s，P<0.05)，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療結(jié)束后12 h阿加曲班抗凝組APTT與治療前相比，差異無統(tǒng)計學意義(40.3 s vs 38.5 s，P>0.05)，但兩組對比可見阿加曲班組APTT變化更小、血紅蛋白下降更少(P值均<0.05)。因此，阿加曲班可作為人工肝治療肝衰竭時的抗凝新方式。通過減少阿加曲班初始劑量及根據(jù)APTT水平調(diào)整維持劑量可在肝衰竭患者中實現(xiàn)安全有效的抗凝[6,25]。

1.4 萘莫司他抗凝 萘莫司他抗凝作用強、抗纖溶活性強，可在血液和肝臟中同時代謝，半衰期短，是日本在CRRT治療中廣泛使用的抗凝劑，可用于高危出血風險患者[26]。在CRRT治療中的研究[26-27]顯示，與使用普通肝素抗凝相比，萘莫司他抗凝的出血并發(fā)癥更少。盡管萘莫司他抗凝在人工肝治療中的應用尚未見報道，但基于其藥物特點，將來可能成為部分模式人工肝治療的抗凝選擇之一。

1.5 無抗凝 當其他抗凝劑均存在使用禁忌時，可謹慎地采用無抗凝劑方式實施血液凈化治療[3]。研究[7]發(fā)現(xiàn)，無抗凝與普通肝素抗凝具有相似的PE治療完成率(100.0% vs 98.2%，P=0.178)和血漿分離器凝血發(fā)生率(1.7% vs 1.8%，P=1.000)，但無抗凝對肝衰竭患者凝血功能的影響更小，出血并發(fā)癥的發(fā)生率更低(3.9% vs 13.7%，P<0.001)。因此，肝衰竭患者也可采用無抗凝劑方式實施單純PE治療。

2 人工肝治療的抗凝管理與選擇策略

抗凝管理貫穿人工肝治療始終，應遵循危重癥管理的監(jiān)測、評估與處置流程。人工肝治療的抗凝管理可分為抗凝前的出血與血栓形成風險評估、出凝血功能評估與抗凝劑選擇，抗凝中的抗凝監(jiān)測、抗凝方案調(diào)整與并發(fā)癥處理，抗凝后的出凝血功能監(jiān)測與并發(fā)癥處理等(圖1)。

圖1 人工肝治療的抗凝管理流程圖

2.1 根據(jù)患者凝血狀態(tài)選擇抗凝劑 凝血狀態(tài)評估包括出血風險評估、血栓形成風險評估和出凝血功能評估。

出血風險評估是人工肝治療抗凝管理的第一步。Swartz等[28]將患者出血危險度分為4個等級：極高危，存在活動性出血；高危，活動性出血停止但時間<3 d，或手術、創(chuàng)傷后時間<3 d；中危，活動性出血停止時間3～7 d，或手術、創(chuàng)傷后時間3～7 d；低危，活動性出血停止時間>7 d，或手術、創(chuàng)傷后時間>3 d。活動性出血或高危出血風險是部分抗凝劑的絕對禁忌證。活動性出血患者可用RCA或無抗凝，禁用其他抗凝劑；高危出血風險患者除可使用RCA，還可應用磺達肝素或低分子肝素抗凝，但不宜選用普通肝素和阿加曲班抗凝。

血栓形成風險評估可采用多種監(jiān)測量表完成，華西醫(yī)院采用Caprini血栓風險評估量表[29]。該量表基本涵蓋了住院患者可能發(fā)生靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)的所有危險因素，可將患者的VTE發(fā)生風險分為低危(0～1分)、中危(2分)、高危(3～4分)、極高危(≥5分)4個等級[29]。極高危血栓形成風險住院患者被推薦使用抗凝劑預防VTE[30-31]。盡管僅有部分肝病患者使用抗凝劑預防或治療VTE[32]，但如果其所用抗凝劑為磺達肝素或低分子肝素，則可作為人工肝治療的優(yōu)選抗凝劑，并根據(jù)已實現(xiàn)的抗凝水平?jīng)Q定是否調(diào)整劑量。

出凝血功能評估主要包括凝血系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)功能評估。正常人的出凝血功能處于動態(tài)平衡狀態(tài)。肝病患者若僅檢測凝血系統(tǒng)功能(如血小板計數(shù)、凝血酶原時間、APTT或ACT、纖維蛋白原水平等)，可能被評估為“低凝狀態(tài)”“有出血傾向”，但該體外實驗結(jié)果并不能完全反映體內(nèi)出凝血功能[33-34]。肝病患者體內(nèi)的凝血因子水平多數(shù)降低(如FⅠ、FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅨ、FⅩ、FⅪ、FⅫ等)，也有部分凝血因子水平升高(如FⅧ)；更復雜的是還同時存在抗凝相關蛋白水平降低(蛋白C、蛋白S、AT-Ⅲ)、纖溶相關蛋白降低或升高(降低：α2抗纖溶酶、F、凝血酶激活的纖溶抑制物、纖溶酶原等；升高：組織型纖溶酶原激活物、纖溶酶原激活物抑制物-1等)[35]。因此，即使監(jiān)測各種因子水平也難以準確評估肝病患者體內(nèi)真實的出凝血功能。此時，可采用記錄血液凝固全過程(包括血凝塊形成和發(fā)展、血凝塊回縮和溶解)的血栓彈力圖評估體內(nèi)出凝血功能全貌，必要時結(jié)合新型血栓分子標志物(凝血酶-抗凝血酶復合物、纖溶酶-抗纖溶酶復合物、組織型纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活抑制物-1復合物、血栓調(diào)節(jié)蛋白等)協(xié)助評估[34, 36]。多數(shù)情況下，肝病患者體內(nèi)的出凝血功能趨于“再平衡”狀態(tài)[35]。但這種“再平衡”狀態(tài)較不穩(wěn)定，易受內(nèi)外因素的影響而被打破，可能出現(xiàn)出血或血栓形成事件[37-38]。人工肝治療時若使用抗凝劑，可能會打破患者體內(nèi)“再平衡”的出凝血功能，導致出血事件的發(fā)生。因此，應優(yōu)先選用對患者體內(nèi)出凝血功能影響較小的抗凝劑，盡最大可能避免出血事件的發(fā)生。

由于缺失理想抗凝劑，人工肝治療的抗凝決策仍充滿挑戰(zhàn)。華西醫(yī)院根據(jù)肝衰竭患者凝血狀態(tài)[28-29, 32, 35-38]、現(xiàn)有抗凝劑特點及其應用進展(表1)[3, 5-12, 18-21, 26-27]和既往使用經(jīng)驗制定了人工肝治療抗凝選擇路線(圖2)。該抗凝選擇路線側(cè)重于減少抗凝相關出血并發(fā)癥，采用以RCA為主、其他抗凝方案為輔的抗凝選擇策略，可針對患者凝血狀態(tài)制定個體化抗凝方案。完整實施該抗凝路線需要醫(yī)療中心熟練掌握各種抗凝方案，提前制定嚴密的操作規(guī)程和并發(fā)癥處置預案[39]。RCA時還需配備床旁血氣分析儀，額外增加輸液泵、微量泵和三通連接管等，抗凝監(jiān)測與體外循環(huán)管路連接相對復雜，需加強人員培訓，實施精細化護理[40]。

2.2 通過密切監(jiān)測、實時調(diào)整、積極處理并發(fā)癥實現(xiàn)有效且安全的抗凝 人工肝治療期間抗凝管理目標首先是保障抗凝安全性，其次是提升抗凝有效性。抗凝安全性評估首先需要評估患者有無出現(xiàn)活動性出血，其次需要評估患者體內(nèi)是否存在抗凝過度，并關注抗凝劑的副作用和監(jiān)測治療結(jié)束后患者凝血狀態(tài)是否及時恢復。抗凝有效性評估主要是評估體外循環(huán)是否順利運行。

圖2 華西醫(yī)院人工肝治療的抗凝選擇路線圖

抗凝期間應根據(jù)預案應對可能出現(xiàn)的不良事件。若出現(xiàn)活動性出血，應暫停所用抗凝劑、使用拮抗劑(若有)中和抗凝作用；若需要繼續(xù)人工肝治療，可調(diào)整為RCA或無抗凝。普通肝素和低分子肝素抗凝若導致HIT，應調(diào)整為其他抗凝方案[25]。RCA常用4%枸櫞酸鈉溶液，可能會增加容量負荷，需酌情使用利尿劑[4, 39]。RCA時可能發(fā)生枸櫞酸蓄積，需結(jié)合體內(nèi)外離子鈣水平調(diào)整枸櫞酸劑量；若體內(nèi)離子鈣<0.8 mmol/L，可通過補充離子鈣糾正；若發(fā)生代謝性堿中毒，可予觀察，但若發(fā)生代謝性酸中毒則宜增加補堿并調(diào)整為其他抗凝方案[3]。

抗凝劑作用期間應選擇合適的監(jiān)測指標精準評估出凝血功能。普通肝素和阿加曲班抗凝可監(jiān)測APTT、ACT，肝素類藥物抗凝還可監(jiān)測抗Ⅹa活性。理想狀態(tài)下，體外APTT或ACT維持于治療前的1.5～2.5倍，抗Ⅹa活性維持于0.2～0.4 U/mL即可實現(xiàn)體外抗凝適度[3]。由于抗Ⅹa活性與APTT不能床旁即時檢測，故臨床指導作用有限。RCA時體外循環(huán)離子鈣水平為0.20～0.35 mmol/L即可實現(xiàn)體外抗凝適度，體內(nèi)離子鈣≥0.8 mmol/L即可保障患者安全[15,41]。若抗凝過度或不足，應結(jié)合體外循環(huán)運行狀態(tài)調(diào)整抗凝劑劑量或抗凝方案。

3 小結(jié)與展望

有效且安全的抗凝對人工肝治療的順利實施至關重要。熟練掌握各種抗凝劑特點、準確評估患者凝血狀態(tài)、合理制定適宜的個體化抗凝方案是人工肝治療安全抗凝的內(nèi)在要求。盡管各醫(yī)療中心多優(yōu)先選用自身熟練掌握的抗凝方式，但抗凝不足與抗凝過度仍時常發(fā)生。現(xiàn)有抗凝劑的精準給藥劑量與給藥方式仍需要進一步研究確定，理想抗凝劑和自抗凝體外循環(huán)管路與裝置的研發(fā)也刻不容緩。目前，評估肝衰竭患者出血與血栓形成風險的方法并非基于肝衰竭特定狀態(tài)建立，評估結(jié)果可能不準確，抗凝決策可能被誤導。華西醫(yī)院提出的人工肝治療抗凝管理流程與抗凝選擇路線側(cè)重于減少抗凝相關出血并發(fā)癥，其安全性尚需更多研究中心驗證。綜上所述，人工肝治療的抗凝選擇仍是臨床有待解決的難題，今后應積極開展基礎與臨床研究明確相關疑難問題，為實現(xiàn)有效且安全的抗凝、改善肝衰竭患者預后提供高質(zhì)量證據(jù)與方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：馬元吉起草并撰寫文章主要內(nèi)容；杜凌遙負責主要內(nèi)容修改并予以完善；白浪負責設計文章思路并提出修改意見；唐紅參與文章修改及審校。