舌下特異性免疫治療聯(lián)合氯雷他定對過敏性鼻炎患兒血液指標、誘導痰指標的影響

繆陶林 (無錫市兒童醫(yī)院耳鼻喉科，江蘇 無錫 214000)

過敏性鼻炎主要指易感個體接觸致敏原后，由免疫球蛋白E(IgE)介導的介質(zhì)釋放，和多種機體免疫活性細胞和細胞因子等參與，從而引起鼻癢、噴嚏等癥狀[1]。不僅會影響患兒的日常生活，還會誘發(fā)支氣管哮喘、鼻竇炎等病癥，進一步損傷患兒的氣道功能、肺功能等[2]。目前尚無法根治，臨床主要是給予藥物治療來控制，因使用簡便且效果明確，故常作為首選治療，常用藥物有抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑等[3]。其中氯雷他定作為口服抗組胺藥，雖能有效緩解病情，但并不能減少過敏發(fā)作次數(shù)，治療效果不夠理想[4]。張富旺[5]學者研究指出，相對單一應用氯雷他定治療，聯(lián)合舌下特異性免疫治療的效果更為突出。舌下特異性免疫治療(SLIT)是一種經(jīng)舌下含服給藥并逐漸達到免疫耐受的療法，具有長期效果，現(xiàn)已廣泛應用于過敏性鼻炎、過敏性哮喘的治療中[6]。鑒于此，為選擇出一種更為安全、有效的藥物治療方案，本研究主要分析SLIT+氯雷他定對過敏性鼻炎患兒的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：本研究已由我院倫理委員會批準，選取2019年2月～2021年2月在我院救治的86例過敏性鼻炎患兒隨機數(shù)表法分為對照組和觀察組，每組各43例。其中對照組男25例，女18例；年齡5～13歲，平均年齡為(8.06±1.33)歲；病程1～5年，平均病程為(2.99±0.76)年。觀察組男24例，女19例；年齡4～12歲，平均年齡為(7.94±1.35)歲；病程1～5年，平均病程為(3.02±0.74)年。兩組基線資料對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。納入標準：①均符合《兒童過敏性鼻炎診療-臨床實踐指南》[7]中關于過敏性鼻炎的診斷標準，并在治療前經(jīng)皮膚過敏原點刺試驗結(jié)果顯示呈陽性；②無智力、體格發(fā)育障礙；③患兒家屬均知情同意本研究，每一項內(nèi)容已達成書面協(xié)議。排除標準：①對本研究所用藥物過敏；②存在精神疾患、惡性腫瘤、免疫缺陷等；③遵醫(yī)用藥依從性較差。

1.2方法：對照組予以患兒氯雷他定(廠家：山西振東泰盛制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20080105；規(guī)格：10 mg)口服，若患兒體重>30 kg則10 mg/次，1次/d；若患兒體重≤30 kg則5 mg/次，1次/d。

觀察組氯雷他定用法用量與對照組保持一致，同時另予以患兒SLIT(廠家：浙江我武生物科技股份有限公司；批準文號：國藥準字S20060012；規(guī)格：2 ml∶1μg)于早飯前滴于舌下，保持約2 min后吞下，1次/d。可依據(jù)患兒的過敏程度調(diào)節(jié)劑量，共分為兩個治療階段。第一階段(遞增劑量)：第1周使用滴劑1號(1 μg/ml)，第1天滴注1次、1滴/次，第2天滴注1次、2滴/次，第3天滴注1次、3滴/次，第4天滴注1次、4滴/次，第5天滴注1次、6滴/次，第6天滴注1次、8滴/次，第7天滴注1次、10滴/次，持續(xù)7 d；第2周使用滴劑2號(10 μg/ml)，用法用量與上述一致；第3周使用滴劑3號(100 μg/ml)，用法用量與上述一致。第二階段(維持劑量)：第4周使用滴劑4號(333 μg/ml)，每天滴注1次，3滴/次，堅持1年。

1.3觀察指標：①血液指標：治療前、后空腹外周靜脈采血，采用高速離心機(廠家：貝克曼庫爾特股份有限公司；批準文號：滬械注準2019126054；型號：Optima XE)以離心半徑8 cm、2 500 r/min離心10 min處理后分離血清，采用伊紅-亞甲基蘭染色法檢測嗜酸性粒細胞(EOS)，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定嗜酸粒細胞陽離子蛋白(ECP)、胸腺調(diào)節(jié)趨化因子(TARC)、嗜酸性粒細胞趨化因子-2(Eotaxin-2)、血管細胞間黏附分子-1(VCAM-1)。②誘導痰指標：治療前、后均空腹外周靜脈采血，采用高速離心機以離心半徑8 cm、2 500 r/min作離心10 min處理后分離血清。炎性因子采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測白細胞介素-2(IL-2)、白細胞介素-4(IL-4)、γ干擾素(IFN-γ)。趨化因子采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測白細胞介素17(IL-17)、巨噬細胞炎癥蛋白-1α(MIP-1α)。T淋巴細胞亞群：使用流式細胞儀(廠家：中生蘇州醫(yī)療科技有限公司；批準文號：蘇械注準20182400723；型號：ZS-AE7S)檢測CD4+、CD8+和CD4+/CD8+。③臨床治療效果：參考過敏性鼻炎評分標準[8]進行評估，將流鼻涕、鼻塞、打噴嚏等6個癥狀按照無、輕度、中度、重度4個等級劃分，依次記為0分、1分、2分、3分，總分最低為0分，最高為18分。治療后患兒臨床癥狀明顯減輕，且相比治療前癥狀評分下降≥90%為顯效；治療后患兒臨床癥狀有所改善，且相比治療前60%≤癥狀評分<90%為有效；治療后患兒臨床癥狀有所加重，且相比治療前癥狀評分<60%為無效。治療總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1兩組患兒治療前后血液指標比較：治療前兩組EOS、ECP、TARC、Eotaxin-2以及VCAM-1對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組EOS、ECP、TARC、Eotaxin-2以及VCAM-1均比治療前降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒治療前、后血液指標比較

2.2兩組患兒治療前后誘導痰指標比較：治療前兩組IL-2、IL-4、IFN-γ、IL-17、MIP-1α、CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+對比，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；相比治療前，治療后兩組IL-4、IL-17、MIP-1α和CD8+均比治療前降低且觀察組低于對照組，IL-2、IFN-γ、CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+均比治療前提高且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒治療前后誘導痰炎性因子指標、誘導痰趨化因子指標、誘導痰T淋巴細胞亞群指標比較

2.3兩組患兒臨床治療效果比較：觀察組治療總有效率95.35%，高于對照組的81.40%，兩組對比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒臨床治療效果比較[n(%)，n=43]

3 討論

臨床認為過敏性鼻炎是基因和環(huán)境共同作用而引起的多因素疾病，相關研究表明存在過敏性鼻炎家族史的患兒患病率明顯較高[9]。環(huán)境因素主要是包括空氣污染，如機動車尾氣、臭氧等；室內(nèi)污染，如甲醛、甲苯等；以及環(huán)境中的變應原，如吸入性變應原，主要包括塵螨、花粉等；食入性變應原，主要包括牛奶、花生等。此外，日光、氣候變化、精神因素等也會誘發(fā)該疾病發(fā)生發(fā)展[10]。近年來相關研究數(shù)據(jù)顯示，若不及時診治，過敏性鼻炎可進一步發(fā)展成為支氣管哮喘[11]，因此及時給予有效的干預措施必不可少。氯雷他定經(jīng)口服后可有效抑制過敏反應癥狀，但在臨床實際應用過程中發(fā)現(xiàn)其單一應用，部分患兒會出現(xiàn)嗜睡等不良反應，導致治療效果不佳[12]。唐力行等[13]研究認為，針對過敏性鼻炎患兒采用SLIT后，其癥狀不僅能得到良好控制，還能促使患兒回歸正常生活。故SLIT+氯雷他定可最大限度滿足患兒的治療需求，做到有效防治。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組EOS、ECP、TARC、Eotaxin-2以及VCAM-1均相比對照組較低(P<0.05)，提示相對單一應用氯雷他定治療，結(jié)合SLIT治療更有益于減輕癥狀。EOS、ECP、TARC、Eotaxin-2以及VCAM-1均是過敏性鼻炎發(fā)生發(fā)展過程中的重要介質(zhì)，其中EOS浸潤是過敏性鼻炎的重要特征之一，ECP水平高低可直接反映患兒病情的嚴重程度，TARC和Eotaxin-2均具有促進EOS浸潤而引起相關臨床癥狀，VCAM-1可與EOS表面配體結(jié)合參與變態(tài)反應。 氯雷他定可選擇性對抗外周組胺受體，降低受體敏感性，從而穩(wěn)定細胞膜，抑制肥大細胞釋放組織組胺等物質(zhì)，進而發(fā)揮抗過敏作用。SLIT先從低劑量開始，并依據(jù)患兒的實際情況逐漸遞增劑量，直至維持在最佳劑量，整個過程循序漸進，促使患兒的免疫系統(tǒng)逐漸耐受，進而有效降低體內(nèi)EOS活性，抑制變態(tài)反應。兩者相結(jié)合，可有效減輕過敏癥狀，改善患兒的整體狀態(tài)，史衛(wèi)[14]的研究結(jié)果也證實了聯(lián)合治療在臨床應用中具有獨特的優(yōu)勢。

本研究結(jié)果中，治療后觀察組IL-4、IL-17、MIP-1α和CD8+均相比對照組低，IL-2、IFN-γ、CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+均相比對照組高(P<0.05)，提示聯(lián)合治療可調(diào)控機體免疫，降低氣道炎性反應。薛建榮等[15]研究表明，過敏性鼻炎患兒可伴有不同程度的全身炎性反應。Th1細胞(IL-2、IFN-γ)負責免疫細胞，主要介導遲發(fā)型超敏反應；Th2細胞(IL-4)負責體液分泌，促進B細胞活化。當機體處于正常狀態(tài)時，Th1和Th2細胞處于動態(tài)平衡，維持機體正常免疫狀態(tài)，若其中某一功能顯著增強或減弱，會造成機體免疫系統(tǒng)紊亂。當患兒接觸變應原后，可誘導Th2細胞因子高表達，Th1細胞因子低應答，致使Th1/Th2分化與調(diào)控比例失衡。IL-2是典型的抗炎因子，當機體炎性反應加劇時，可中和促炎因子，減輕炎性反應。IL-4是IgE合成過程中最重要的調(diào)節(jié)因子，可促使由IgE介導的變態(tài)反應過程進一步發(fā)展。IFN-γ可抑制IL-4誘導IgE的合成，聯(lián)合治療后可促使Th1/Th2分化與調(diào)控比例恢復平衡，降低對變應原的特異性反應，進而緩解病情。IL-17是導致呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生的誘因之一，不僅會引起氣道高反應，還增加誘發(fā)過敏性哮喘的風險，同時IL-17會導致Th2細胞因子和IgE水平增高，促進炎性反應的發(fā)生。MIP-1α不僅能趨化EOS活性，增加ECP釋放，還能趨化CD4+、CD8+細胞功能。經(jīng)聯(lián)合治療后，IL-17、MIP-1α水平均有所下降，說明聯(lián)合治療可有效抑制趨化因子水平，從而在一定程度上降低全身炎性反應，增強抗炎能力。由于患兒年齡偏小，機體免疫系統(tǒng)尚未完全發(fā)育，機體抵抗力相對較弱，因此極易受到過敏原等侵襲，致使T淋巴細胞亞群失衡，紊亂機體免疫功能。當SLIT與氯雷他定聯(lián)合后，可幫助患兒逐步調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞群恢復至平衡，進而增強疾病抵抗力。

本研究結(jié)果中，觀察組臨床治療效果相比對照組較高，提示聯(lián)合治療有助于進一步增強治療效果。分析原因：聯(lián)合治療不僅能彌補單一應用氯雷他定治療的不足之處，還能促使兩者發(fā)揮協(xié)同效應，充分展現(xiàn)各自的優(yōu)勢，從而在減緩病情的基礎上降低再次發(fā)作的概率，盡可能實現(xiàn)長遠控制，因此也更容易被患兒及其家屬接受。

綜上所述，實施SLIT+氯雷他定的藥物治療方案，效果確切，且遠期抑制效果相對較好，故值得在臨床推廣應用。