T2DM孕婦CRP、sICAM-1、25-(OH)D水平與PE發病的關系及對妊娠結局的預測價值*

馬乙云，李 罡

海南省人民醫院/海南醫學院附屬海南醫院：1.檢驗科；2.產科，海南海口 570311

2型糖尿病(T2DM)孕婦是妊娠前已確診為T2DM的孕婦。近年來，隨著社會經濟的發展及生活方式改變，我國T2DM發病率有明顯上升且呈年輕化趨勢，同時，隨著國家三孩政策逐漸開放，T2DM孕婦人數明顯增加[1-2]。相關研究已證實，T2DM是誘發子癇前期(PE)及造成不良妊娠結局的主要危險因素，而繼發PE時會進一步增加不良妊娠結局的風險，形成“1+1>2”效應[3]。目前，如何早期預測T2DM孕婦的妊娠結局，并予以針對性干預是臨床研究的重點課題之一。維生素D是維持機體鈣平衡、免疫功能穩定等生理功能的重要物質，且近年相關研究證實，維生素D缺乏與高血壓、T2DM的發生關系密切[4-5]。可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)是免疫球蛋白超家族主要成員之一，其主要趨化作用是誘導白細胞進入炎癥反應部位，而炎癥反應所致血管內皮及功能損傷是PE及不良妊娠結局的主要病理性基礎[6]。C反應蛋白(CRP)是臨床評估機體炎癥反應的常用、主要參考指標[7]。本研究以CRP、sICAM-1、25羥維生素D[25-(OH)D]對評估T2DM孕婦妊娠結局是否具有指導價值進行探討，為臨床完善相關診療機制提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2020年12月海南省人民醫院收治的148例T2DM孕婦作為研究對象，年齡20～38歲，平均(28.97±3.53)歲。根據是否發生PE[8]分為無PE組(129例)和PE組(19例)。納入標準：妊娠前確診為T2DM[9]；血糖穩定：空腹血糖(FPG)<6.1 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)<8.5 mmol/L；入組前無血壓升高的相關表現；孕14周前建檔，孕期可規律產前檢查。排除標準：存在甲狀腺、甲狀旁腺、心肝腎功能缺陷等其他妊娠合并癥者；存在精神及心理疾病者；胎兒畸形者；多胎者。本研究經海南省人民醫院醫學倫理委員會審批通過，孕婦、家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法 (1)采用自制的一般資料調查問卷調查孕婦的一般資料，包括民族、年齡、體質量指數、孕次、產次、T2DM病程、飲食習慣、家族PE病史、前次妊娠PE病史、吸煙史等。(2)相關生化指標檢測：孕20周時采用非抗凝真空管采集早晨空腹肘靜脈血4 mL，離心15 min(半徑8 cm，轉速3 500 r/min)，采集上層血清，采用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀通過免疫透射比濁試劑盒檢測CRP水平；采用萊恩德LD-SY96S酶聯免疫分析儀通過酶聯免疫試劑盒檢測sICAM-1水平；采用樂普LEPU Fluo-1800熒光免疫層析分析儀通過熒光免疫層析法試劑盒檢測25-(OH)D水平；采用法國梅里埃VIDAS全自動免疫熒光分析儀通過電化學發光法試劑盒檢測胎盤生長因子(PLGF)水平；采用美國杜邦DADE DIMENSION-RXL全自動葡萄糖氧化酶生化分析儀通過葡萄糖氧化酶試劑盒檢測FPG、2 h PG水平；采用美國GEAKTAexplorer100自動層析儀檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。所用試劑及試劑盒均為儀器配套提供。操作均由相同資深檢驗科技師參照試劑盒說明書步驟規范完成。

2 結 果

2.1兩組孕婦一般資料及血清生化指標水平比較 兩組孕婦年齡、民族、體質量指數、孕次、產次、T2DM病程、飲食習慣、家族PE病史、HbA1c、FPG、2 hPG水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組孕婦前次妊娠PE病史、吸煙史、CRP、sICAM-1、25-(OH)D、PLGF、平均動脈壓(MAP)比較水平，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組孕婦一般資料及血清生化指標水平比較或n(%)]

組別n飲食習慣素食肉食均衡家族PE病史有無前次妊娠PE病史有無吸煙史有無PE組195(26.32)4(21.05)10(52.63)2(10.53)17(89.47)3(15.79)16(84.21)4(21.05)15(78.95)無PE組12945(34.88)26(20.16)58(44.96)4(3.10)125(69.90)1(0.78)128(99.22)2(1.55)127(98.45)t/χ20.579---P0.7490.1710.0070.003

注：-表示采用Fisher確切概率法計算，無χ2值。

2.2PE影響因素的多因素Logistic回歸分析 將2.1中差異有統計學意義的項目作為自變量，以是否發生PE作為因變量納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，校正前次妊娠PE病史、吸煙史混雜因素后，CRP、sICAM-1、25-(OH)D、PLGF、MAP仍與PE的發生有關(P<0.05)，見表2。是否發生PE：未發生=0，發生=1；前次妊娠PE病史：無=0，有=1；吸煙史：無=0，有=1；CRP、sICAM-1、25-(OH)D、PLGF、MAP均為具體值。

表2 PE影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.3不同妊娠結局孕婦血清生化指標水平比較 隨訪至流產或分娩，無脫落者，有效隨訪148例。PE組發生不良妊娠結局9例，流產4例，胎兒宮內生長遲緩2例，早產2例，低體質量兒3例，胎兒窘迫1例，新生兒窒息2例。無PE組發生不良妊娠結局23例，流產1例，胎兒宮內生長遲緩2例，早產4例，低體質量兒4例，胎兒窘迫2例，新生兒窒息8例，難產3例。PE組不良妊娠結局發生率[47.37%(9/19)]高于無PE組[17.83%(23/129)]，差異有統計學意義(χ2=6.873，P=0.009)。不良妊娠結局孕婦血清CRP、sICAM-1水平高于良好妊娠結局孕婦，血清25-(OH)D水平低于良好妊娠結局孕婦，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同妊娠結局孕婦血清生化指標水平比較

2.4預測妊娠結局的ROC曲線分析 將不良妊娠結局孕婦數據作為陽性數據，良好妊娠結局孕婦數據作為陰性數據，繪制預測不良妊娠結局的ROC曲線，結果顯示，CRP、sICAM-1、25-(OH)D聯合檢測預測不良妊娠結局的曲線下面積(AUC)，最大為0.899。見圖1、表4。

圖1 預測妊娠結局的ROC曲線

表4 預測妊娠結局的ROC曲線分析

3 討 論

流行病學調查數據顯示，T2DM孕婦并發PE的發生率為10%～15%[10]。T2DM孕婦易出現胎兒宮內生長遲緩、早產、難產等，而且并發PE時病情更加嚴重，危害母嬰健康。因此，如何加強T2DM孕婦病情監測及完善不良妊娠結局風險評價機制是當前急需解決的問題之一。

近年來，有關妊娠期糖尿病孕婦并發PE的研究較多，學者陳志英等[11]提出，體質量指數、FPG是并發PE的危險因素；邱瑞瑩等[12]研究表明，年齡是并發PE的危險因素，產次是保護因素，未發現并發PE風險與體質量指數及吸煙等不良生活習慣有關。本研究結果顯示，無PE及PE孕婦間產次、體質量指數、T2DM病程比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，前次妊娠PE病史、吸煙史比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，與上述研究存在一定差異，提示T2DM孕婦并發PE可能是非單一因素作用的結果。但上述因素均會直接或間接影響機體內環境穩定，因此，從內環境穩定性層面入手或可為臨床完善相關預警機制提供新視角。維生素D是脂溶性維生素，其在機體內具有多種生理功效。25-(OH)D是維生素D的主要形態，WALENTOWICZ-SADLECKA等[13]對1 206例孕婦研究發現，維生素D缺乏率約為85.66%，且發生PE者血清25-(OH)D水平降低更明顯。本研究發現，PE組孕婦血清25-(OH)D水平低于無PE組，差異有統計學意義(P<0.05)，分析原因可能是因為維生素D可促進機體對鈣的吸收及利用，而機體一旦發生維生素D缺乏造成鈣利用率降低，可直接引起血管內皮細胞功能紊亂，使其不僅易出現動脈硬化，而且還會直接造成血管收縮功能障礙，繼而誘發PE[14]；另外，維生素D具有抑制腎素活性作用，腎素活性增加是誘發血壓升高的主要因素，而維生素D缺乏可致腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活，加劇動脈血管收縮，使血壓升高[15]。因此，血清25-(OH)D水平變化或與PE的發生和發展有關。

CRP是臨床評估機體炎癥反應的主要指標，其水平變化與血管內皮功能障礙及炎性損傷等密切相關。相關研究表明，有前次妊娠PE病史的孕婦體內CRP等炎癥因子水平升高，表現為PE的易感性[16]。本研究PE組孕婦血清CRP水平高于無PE組，且前次妊娠PE病史孕婦占比達15.79%，與上述研究結論近似。黏附分子是一種免疫性炎癥因子，其生成情況主要反映內皮細胞活性狀態。有研究發現，在代謝性疾病、炎癥性疾病等多種疾病中存在循環系統sICAM-1水平升高現象[17]。本研究發現，PE孕婦血清sICAM-1水平變化趨勢與CRP水平一致，均表現為升高的趨勢，由此提示二者或共同參與PE的發生和發展過程，分析原因主要是因為CRP、sICAM-1均與炎癥反應有關，當二者水平升高時可加重血管內皮損傷而影響其正常舒縮功能，繼而引起血壓升高等一系列病理生理改變[18-19]。進一步采用多因素Logistic回歸分析校正前次妊娠PE病史、吸煙史混雜因素后，CRP、sICAM-1、25-(OH)D均與PE的發生有關(P<0.05)，客觀說明上述因子是PE發生的相關因素。臨床研究已證實，PE的發生和發展是多因素、多過程作用的結果，如PLGF、MAP均可為臨床早期預測預防PE提供一定的參考[20-21]。盡管本研究也發現PLGF、MAP與PE的發生有關，但目前在預測妊娠結局方面，尚無特別有效、可靠的預警方案，而如何完善預警機制，提高預警準確性，仍是當前研究的熱點課題之一。

本研究發現，不同妊娠結局孕婦血清CRP、sICAM-1、25-(OH)D水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，此機制可能是三者水平異常時可加劇、加重血管功能障礙，造成胎盤、胎兒血液供給異常，影響胎兒正常生長發育，表現為胎兒宮內生長遲緩、流產等。ROC曲線分析結果顯示，CRP、sICAM-1、25-(OH)D聯合檢測預測不良妊娠結局的AUC(0.899)最大，其對應的靈敏度為81.25%，特異度為96.55%，提示上述生化指標聯合檢測對預測T2DM孕婦妊娠結局具有較高價值，便于指導臨床實施干預策略。不良妊娠結局的發生是多因素、多過程作用的結果，本研究對CRP、sICAM-1、25-(OH)D聯合檢測預測妊娠結局的價值進行探討，PE組與無PE組標本量差距較大可能會影響研究結果的穩定性，所得結論仍需后期進一步驗證。

綜上所述，T2DM孕婦并發PE可能是多因素互相影響、共同作用的結果，CRP、sICAM-1、25-(OH)D可作為臨床評估PE發生及不良妊娠結局的參考指標，便于臨床早發現、早干預。