清腎顆粒對慢性腎功能衰竭左心功能的影響

胡嵐，王億平，金華，張磊，王立媛

作者單位：安徽中醫藥大學第一附屬醫院腎病科，安徽 合肥 230031

慢性腎功能衰竭（chronic renal failure，CRF）在各個國家的患病率為11%～26%［1］。慢性腎功能衰竭可以由多種病因引起，最終導致終末期腎病（endstage renal disease，ESRD），需要透析或腎移植。慢性腎功能衰竭的進展與全身炎癥和氧化應激密切相關，會導致許多并發癥，如營養不良，動脈粥樣硬化，冠狀動脈鈣化，心力衰竭，貧血和礦物質和骨骼病變，以及增加心血管死亡率。心血管疾病是終末期腎病病人死亡的主要原因，死亡率高達50%［2-3］。因此應充分重視對慢性腎功能衰竭病人心功能的評估及干預。本研究選取66例慢性腎功能衰竭3～5期的病人，探討清腎顆粒對慢性腎功能衰竭病人炎癥因子和心功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2021年3月至2022年2月安徽中醫藥大學第一附屬醫院腎病科住院的慢性腎功能衰竭3～5期非透析濕熱證病人66例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組各33例，治療過程中剔除3例（中途加服腎衰寧1例，失訪2例），最終63例完成試驗（其中觀察組33例，對照組30例）。觀察組年齡范圍為47～73歲，年齡（59.39±9.00）歲，男性占51.5%，對照組年齡范圍為35～72歲，年齡（57.57±11.06）歲，男性占53.3%。兩組病人年齡、性別、基礎疾病、CKD分期均差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3～5期非透析濕熱證慢性腎功能衰竭63例一般資料比較

診斷標準：（1）慢性腎功能衰竭的診斷標準及分期參考全球腎臟病預后組織2012年指南［4］。

（2）采用2002年《中藥新藥治療慢性腎功能衰竭臨床研究指導原則》中慢性腎衰濕熱證的診斷標準［5］。納入標準：（1）CKD3～5期非透析濕熱證的病人；（2）年齡18～75歲；（3）血壓、血糖、貧血、感染、水電解質酸堿失衡等均得到有效控制；（4）病人或其近親屬簽署知情同意書。排除標準：（1）腎臟替代治療、腎移植及中醫證型非濕熱證病人；（2）有肝功能損害、惡性腫瘤、精神異常的病人；（3）惡性心律失常、急性冠脈綜合征、血流動力學不穩定的病人；（4）伴有急性肺水腫、尿毒癥腦病等嚴重并發癥需要腎臟替代治療病人；（5）孕婦及哺乳期婦女。剔除標準：依從性差，中途停藥，加藥，合并服用影響藥物療效及安全性判定的禁止使用的藥物。

本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2治療方法

1.2.1 對照組根據病情給予低鹽低脂低磷優質低蛋白飲食，合并糖尿病給予糖尿病飲食，控制血壓、血糖，糾正貧血、水電解質、酸堿平衡紊亂等基礎治療。預防感染，禁用腎毒性藥物。

1.2.2 觀察組在對照組基礎上加用清腎顆粒（院內制劑，批號Z2019002700，批次20200702，由生大黃、白花蛇舌草、益母草、茵陳、薏苡仁、茯苓、豬苓、澤瀉、車前草、白術、黃連、白豆蔻仁、扁豆、丹參組成，每袋顆粒劑約10 g）每天3次，一次一袋，療程均為12周。

1.3 觀察指標本研究主要終點指標為臨床療效，次要終點指標為中醫證候療效、實驗室指標、心臟彩超指標。

1.3.1 臨床療效及中醫證候療效參照2002年5月我國衛生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》，關于慢性腎衰竭臨床痊愈、顯效、有效、無效及證候積分評價臨床及中醫證候療效［5］。⑴臨床療效判斷標準：臨床控制：腎小球濾過率（eGFR）增加≥20%；顯效：20%＞eGFR增加≥10%；有效：eGFR無降低，或者增加＜10%；無效：eGFR降低。⑵中醫證候療效判定標準：臨床痊愈：中醫證候積分減少≥95%；顯效：95%＞中醫證候積分減少≥70%；有效：70%＞中醫證候積分減少≥30%；無效：中醫證候積分減少＜30%。

1.3.2 實驗室指標血肌酐、eGFR（用CKD-EPI公式計算［6］）、超敏C反應蛋白、胱抑素C、同型半胱氨酸、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、血紅蛋白。

1.3.3 心臟彩超指標治療前及治療12周后，兩組病人分別行超聲心動圖檢查，均由兩名固定的心臟彩超醫師檢查。測量左室射血分數（LVEF），主動脈內徑（AODd）左房收縮期內徑（LADs）室間隔厚度（IVSTd），左室舒張末內徑（LVDd），左室后壁舒張期厚度（LVPWTd），主肺動脈內徑（MPAD）。

1.4 樣本量計算本研究主要終點指標為臨床療效，以等級資料樣本量計算。假定觀察組控制、顯效、有效、無效比例分別為33%、20%、33%、14%，對照組控制、顯效、有效、無效比例分別為16%、14%、16%、54%，power為80%，檢驗水準為雙側0.05，每組需要樣本量29例，考慮10%脫落剔除率，每組需要33例，共計66例。

1.5 統計學方法采用統計學軟件SPSS 26.0進行統計，計數資料以例（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗，計量資料符合正態分布采用±s，不符合正態分布的計量資料用中位數（下、上四分位數）表示，即M（P25，P75）。兩組間比較服從正態分布采用獨立樣本t檢驗，不服從正態分布的采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效及中醫證候療效觀察組臨床療效高于對照組（84.8%比73.3%，Z=2.14，P=0.032），中醫證候療效總有效率高于對照組，差異有統計學意義（81.8%比60.0%，Z=2.03，P=0.043）。見表2。

表2 3～5期非透析濕熱證慢性腎功能衰竭63例臨床及中醫證候療效比較/例

2.2 實驗室指標比較治療前，兩組病人血肌酐、eGFR、超敏C反應蛋白、同型半胱氨酸、胱抑素C、N末端腦鈉肽前體、血紅蛋白比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后血紅蛋白水平和治療前相比差異無統計學意義（P＞0.05），但兩組治療后血肌酐、超敏C反應蛋白、同型半胱氨酸、胱抑素C、N末端腦鈉肽前體較治療前降低，eGFR較治療前升高，差異有統計學意義（P＜0.05），且觀察組血肌酐（Z=2.44，P=0.015）、超敏C反應蛋白（Z=2.13，P=0.033），同型半胱氨酸（t=2.49，P=0.016），胱抑素C（t=2.14，P=0.037），N末端腦鈉肽前體（t=3.05，P=0.003）水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。與對照組相比，觀察組病人治療后eGFR（Z=1.06，P=0.289）、血紅蛋白（Z=0.16，P=0.874）差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 3～5期非透析濕熱證慢性腎功能衰竭63例治療前后實驗室指標比較

2.3 心臟彩超比較治療前，兩組病人LVEF、LADs、IVSTD、LVPWTd、MPAD、AODd、LVDd比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組病人治療后LVEF較治療前上升，差異有統計學意義（P＜0.05），且觀察組治療后LVEF（Z=2.41，P=0.016）水平高于對照組，差異有統計學意義（（P＜0.05）。與對照組相比，觀察組病人治療后LADs（t=0.71，P=0.483）、IVSTD（Z=0.61，P=0.542）、LVPWTd（Z=0.79，P=0.427）、MPAD（Z=0.61，P=0.543）、AODd（t=1.39，P=0.160）、LVDd（Z=0.09，P=0.928）差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 3～5期非透析濕熱證慢性腎功能衰竭63例治療前后心臟彩超相關指標的比較

3 討論

與非慢性腎功能衰竭病人相比，慢性腎功能衰竭病人的心力衰竭風險和心血管死亡率明顯升高。約四分之一慢性腎功能衰竭病人伴有充血性心力衰竭。隨著腎功能的惡化，心力衰竭的發生率大大增加，在終末期腎病病人中心力衰竭的發生率甚至達到65%～70%。在終末期腎病病人中，常見水鈉潴留引起心臟后負荷增加，除此之外，腎臟損害還可引起機體代謝和循環紊亂，激活全身炎癥狀態和內皮功能障礙，導致內皮細胞和心肌細胞間的相互作用引起心肌細胞硬化、肥大和間質纖維化，這些變化使慢性腎衰竭病人容易出現心肌損害，同時影響心臟的收縮和舒張功能，最終導致心力衰竭。與此同時，心力衰竭可以引起中心靜脈壓升高，導致腎臟血流量和灌注壓降低，并激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統，從而使腎小球濾過率降低。中心靜脈壓升高還可以引起腎間質小管壓力升高，導致腎間質纖維化，加重了腎小球濾過率的下降。心腎功能衰竭互相影響，最終形成了一個惡性循環［7-8］。因此應充分重視對慢性腎功能衰竭病人心功能的評估及干預。

高同型半胱氨酸血癥是慢性腎功能衰竭病人發生心血管疾病的獨立危險因素，終末期腎病病人患病率約為85%～100%。高同型半胱氨酸血癥可引起內皮細胞損傷并增加活性凝血因子的產生［9］。炎癥標志物超敏CRP與營養不良、動脈粥樣硬化、促紅細胞生成素抵抗和心血管發病率和死亡率相關［10］。NT-proBNP可為慢性腎功能衰竭病人提供豐富的預后信息，包括心血管事件、全因死亡和生活質量［11］。

NT-proBNP在心室壁受到壓力和延伸后由心肌細胞合成。在去除細胞溶質的信號肽后，pro-BNP進一步裂解為無活性的NT-proBNP和活性的BNP，從心肌細胞中釋放或進入循環中。NT-proBNP更穩定，半衰期更長［12-13］。腎功能減退降低了NT-proBNP和BNP的部分血漿清除率。NT-proBNP的清除主要在腎臟，BNP可以在全身降解，這在一定程度上說明了NT-proBNP比BNP與腎小球濾過率降低可能有更多的相關性，NT-proBNP、BNP隨著慢性腎功能衰竭的進展而增加［14］。在慢性腎功能衰竭人中，NT-proBNP水平升高可以反映在超聲心動圖上，LVMI、LVDd可以與NT-proBNP水平呈正相關［15-16］。還有學者認為NT-proBNP/Scr，NT-proBNP/SCysC在診斷CKD合并心力衰竭中，可以消除腎功能的影響，從而成為判斷心功能的獨立指標［17］。

慢性腎衰竭的病理機制多見本虛標實之證，脾腎虧虛為本，濕濁瘀血為標［18］。慢性腎衰竭濕熱證的病人，外感濕熱，內生濁毒，瘀血阻滯，腎絡不通，久則傷正。心在五行中屬火，因其居于上而屬陽，腎在五行中屬水，其位居下而屬陰，腎水上濟心陰，心火下助腎陽，陰陽相和，則五臟則安。腎陰水不能滋養心陰，腎火不足溫煦心陽，水火失濟。同時，《金匱要略·水氣病》中提出：“血不利則為水”，《血證論》曰：“血與水本不相離，病血者未嘗不病水，病水者，未嘗不病血。”瘀血閉阻心脈，瘀水互結，水氣凌心，共同導致心功能衰竭。清腎顆粒中大黃、黃連、白花蛇舌草、茵陳、薏苡仁、白豆蔻仁、扁豆清熱化濕，解毒泄濁，茯苓、豬苓、澤瀉、車前草、白術健脾利水，益母草化瘀利水，丹參活血，通心包絡，大黃也可下瘀血，破積滯。諸藥合用，達到清熱化濕，活血祛瘀，健脾利水消腫的功效。

本研究發現，兩組病人LVEF較治療前相比均有不同程度升高，NT-proBNP治療后下降，觀察組的效果優于對照組，說明清腎顆粒對慢性腎功能衰竭3～5期非透析濕熱證病人左心功能有改善。兩組病人治療后中醫證候積分，血清肌酐水平，超敏C反應蛋白，同型半胱氨酸，胱抑素C較之前明顯下降，觀察組的效果均優于對照組，故清腎顆粒可以改善病人臨床癥狀和腎功能，減輕炎癥狀態。同時本試驗 也 對 心 臟 彩 超 指 標LADs、IVSTD、LVPWTd、MPAD、AODd、LVDd進行比較，發現治療前后無統計學意義，說明清腎顆粒對左心結構短期內無明顯改善，我們需要通過更長時間研究以及更多樣本及數據來判斷是否有改善作用。