維得利珠單抗治療炎癥性腸病的臨床療效分析

劉思雪 鐘娃 林 夏忠勝 鐘英強

炎癥性腸?。↖BD）是一種病因不明的，可能涉及遺傳易感、免疫異常、腸道微生態、環境因素等復雜病因的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎（UC）、克羅恩?。–D）和中間型結腸炎。IBD 為國際公認的難治性疾病之一，近年來，隨著生物制劑研發的不斷進展，其臨床療效明顯提高，生物制劑在IBD 治療中的地位越來越高，合并高危因素的患者，包括UC 和CD 患者，均已被國內外指南推薦優先選擇生物制劑治療［1-5］。目前在中國被批準用于治療IBD 的生物制劑共4 種，包括英夫利昔單抗、阿達木單抗、烏司奴單抗和維得利珠單抗（VDZ）。VDZ 是其中唯一一種腸道選擇性的單克隆抗體，可特異性結合整合素α4β7，抑制T 淋巴細胞遷移到腸道，從而抑制腸道炎癥反應。

VDZ 于2014 年在美國獲批上市，2020 年3 月在中國獲批上市，用于對傳統治療或TNF-α 抑制劑應答不充分、失應答或不耐受的中至重度活動性UC 和CD 成年患者。VDZ 于2020 年11 月進入中山大學孫逸仙紀念醫院開始使用，2020 年12 月被納入國家基本醫療保險藥品目錄。本文統計分析了2020 年11 月至2022 年2 月中山大學孫逸仙紀念醫院使用VDZ 治療的病例，以此來探討VDZ的臨床治療效果。

對象與方法

一、研究對象

統計2020 年11 月至2022 年2 月中山大學孫逸仙紀念醫院收治的使用VDZ 治療的IBD 患者共29 例，包括UC 21 例、CD 8 例。納入標準：年齡＞18 歲，符合文獻［1］《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018 年·北京）》中UC 及CD 診斷標準，因疾病活動而初次使用VDZ 治療，按要求定期治療及復查隨訪。排除標準：IBD 診斷存疑，VDZ 治療前基線資料不全，未按要求治療及復查隨訪。

二、研究方法

治療方案：VDZ 治療分為誘導緩解期和維持緩解期，誘導緩解期為第0、2、6 周給予維得利珠單抗300 mg 靜脈滴注，維持緩解期為此后每8周或每4 周用藥一次（300 mg 靜脈滴注）。評估指標：從臨床癥狀、內鏡表現兩方面進行療效評估，詳見下文。評估節點：患者接受VDZ 治療前首次評價作為基線；3～4 次VDZ 治療后第二次評價（28例患者為每8 周一次維持治療，其中有的患者3次治療后第14 周評價，有的患者4 次治療后第22周評價；1 例患者為每4 周一次維持治療，4 次治療后第14 周評價）以評估誘導緩解的效果；8 次治療后第三次評價（每8 周一次維持治療者為第54 周，每4 周一次維持治療者為第30 周）以評估臨床緩解率及內鏡下黏膜愈合率。隨訪結束日期：2022 年4 月30 日。該研究設計已通過中山大學孫逸仙紀念醫院醫學倫理委員會審查（批件號：SYSKY-2022-150-01）。所有患者均知情同意。

三、治療效果評估標準

對于UC 患者，臨床應答的定義為改良Mayo評分較基線值下降 ≥30%或 ≥3 分，且便血的評分降幅≥1 分或該項為0 或1 分。內鏡改善定義為Mayo 內鏡評分下降 ≥1 分。臨床緩解的定義為改良Mayo 評分 ≤ 2 分且無單項評分＞1 分。黏膜愈合定義為Mayo 內鏡評分= 0 分。

對于CD 患者，治療效果將綜合臨床癥狀評分［CD 疾病活動指數（CDAI）評分、簡化CDAI評分］、結腸鏡簡化內鏡評分（SES-CD）以及膠囊內鏡CD 活動指數（CECDAI）來共同評估。對于治療前CDAI 評分＞150 分者，臨床緩解定義為CDAI 評分≤150 分，臨床應答定義為CDAI 評分下降≥100 分。結腸鏡改善定義為SES-CD 評分下降≥50%，結腸鏡下緩解定義為SES-CD ≤ 4 分。CECDAI 下降多少可評估為治療有效尚無統一標準，臨床醫師判斷病變范圍縮小、潰瘍數目減少即可視為膠囊內鏡下改善。

四、統計學處理

采用SPSS 25.0 統計軟件進行數據處理。正態分布資料以 表示，比較采用t 檢驗。計數資料采用例（百分比）表示，比較采用Fisher 確切概率法。P ＜ 0.05 為差異有統計學意義。

結 果

一、UC 患者臨床基線資料的分布特征

研究納入UC 患者共21 例，年齡（45.4±12.1）歲。UC 患者臨床基線資料分布特征見表1。

表1 UC 患者臨床基線資料分布特征 例（%）

二、VDZ 對UC 患者的治療效果

完成誘導緩解的UC 患者共16 例，在維持緩解期，所有UC 患者均為每8 周用藥1 次，完成8次VDZ 治療的患者共5 例，第14/22 周、第54 周臨床應答率、內鏡改善率、臨床緩解率、黏膜愈合率見圖1，其中1 例為臨床和內鏡均未改善，但該患者第22 周評估已達到黏膜愈合、無臨床癥狀，第54 周評估時疾病復發。

圖1 VDZ 對UC 患者的治療效果

三、聯合用藥對UC 患者的治療影響

根據VDZ 是否聯用免疫抑制劑和（或）糖皮質激素，將21 例UC 分為單藥治療組（11 例）和聯合用藥組（10 例），到達第14/22 周觀察點的單藥治療組11 例、聯合用藥組5 例，第54 周的單藥治療組2 例、聯合用藥組3 例，臨床基線資料對比見表2。結果顯示，第14/22 周時聯合用藥組臨床應答率100%（5/5），單藥治療組臨床應答率73%（8/11），使用Fisher 確切概率法檢驗，P =0.509，提示差異無統計學意義。第54 周時3 例聯合用藥中的2 例達到臨床緩解，而2 例單藥治療者全部達到臨床緩解，因病例太少，未做統計分析。

表2 UC 患者單藥治療組、聯合用藥組的臨床基線資料對比 例（構成比）

四、CD 患者臨床基線資料的分布特征

研究納入CD 患者共8 例，年齡（45.0±10.9）歲。其中5 例患者CDAI 評分＜ 150 分，即未達到傳統意義上疾病活動的標準，但經內鏡、影像學及糞便鈣防衛蛋白等評估，腸道均有活動性潰瘍，故也判定為疾病活動期。CD 患者臨床基線資料分布特征見表3。

表3 CD 患者臨床基線資料分布特征 例（%）

五、VDZ 對CD 的治療效果

8 例CD 均已完成誘導緩解，第14～22 周時評估治療有效率。CDAI 評分下降 ≥100 分、SES-CD評分下降≥50%、膠囊內鏡改善三者中達到任一標準均認為治療有效。第14～22 周時CDAI 評分下降≥100 分3 例（其SES-CD 下降均未超過50%）；SES-CD 評分下降 ≥ 50% 2 例（其治療前CDAI 評分均＜ 150 分，不宜根據癥狀評估臨床應答）；膠囊內鏡改善1 例；另外2 例以小腸病變為主但癥狀評分不高（CDAI ＜ 150 分），且因狹窄未做膠囊內鏡檢查，這2 例患者的治療有效性不確定，后再繼續使用VDZ 7 次后，仍反復出現臨床癥狀，再結合影像學、糞便鈣防衛蛋白等檢查，最終認為VDZ 無效、更換為烏司奴單抗治療。綜上所述，筆者團隊認為VDZ 誘導緩解的治療有效率為75%（6/8）。

完成8 次VDZ 治療的CD 患者僅1 例，該患者為英夫利昔單抗繼發性失應答且妊娠后病情加重的女性患者，在VDZ 使用2 次后仍有癥狀加重現象，故維持緩解期采用每4 周一次的給藥方案。VDZ 治療前CDAI 為302 分，8 次治療后第30 周時評估，患者已達到臨床緩解（CDAI＜150 分）及結腸鏡下緩解（SES-CD = 3分，升結腸纖維狹窄）。該患者未行膠囊內鏡檢查，但CT 小腸水成像提示小腸病變減輕，糞便鈣防衛蛋白基本正常。

六、聯合用藥對CD 患者的治療影響

根據VDZ 是否聯用免疫抑制劑和（或）糖皮質激素，將CD 患者分為VDZ 單藥治療組（4 例）和聯合用藥組（4 例），臨床基線資料對比見表4。結果顯示，第14/22 周時聯用者臨床應答率100%（4/4），單藥治療者臨床應答率50%（2/4），因2組例數均太少，差異無統計學意義（P = 0.429）。

表4 CD 患者單藥治療組、聯合用藥組的臨床基線資料對比 例（構成比）

七、藥物安全性

29 例IBD 患者中，2 例在治療過程中分別出現單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒感染，其中1 例在使用VDZ 聯用硫唑嘌呤；另有1 例CD 患者在VDZ 聯用糖皮質激素、硫唑嘌呤治療時出現腹腔感染。這些繼發感染除可能與VDZ 相關外，還與原發病控制不佳、聯合使用免疫抑制劑有關?？傮w上VDZ 安全性較高，未發現嚴重不良反應。

討 論

VDZ 在2014 年歐美上市前，有三項全球性隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，證實VDZ 在中重度UC（GEMINI 1 研究）、中重度CD（GEMINI 2 和3 研究） 誘導和維持治療中的療效［6-8］。GEMINI 1 研究顯示VDZ 治療UC 在第6 周臨床應答率為47.1%、黏膜愈合率為40.9%；第52 周時無激素臨床緩解率為41.8%（每8 周一次）、黏膜愈合率為51.6%（每8 周一次）；每4 周一次維持治療的效果與每8 周一次的效果接近。GEMINI 2和3 研究顯示，VDZ 治療CD 在第6 周時臨床應答率、臨床緩解率與安慰劑組相近；第10 周時臨床緩解率比安慰劑組高；第52 周VDZ 的臨床緩解率39.0%（每8 周一次）（vs.安慰劑組21.6%）。因此這些臨床試驗得出了VDZ 使用頻率的推薦，即第0、2、6 周各給藥一次作為誘導緩解，其后每8 周一次作為維持緩解。后續又開展了一項Ⅲb 期臨床試驗，進一步評估VDZ 對中重度CD 的黏膜愈合效果，結果顯示第26 和52 周時，分別有11.9%和17.9%的患者獲得結腸鏡下緩解（SES-CD ≤4 分），分別有21.9%和38.1%獲得了影像學緩解（MRE檢查）［9］。

在VDZ 上市后，有更多臨床試驗以及前瞻性、回顧性的真實世界數據被報道，VDZ 治療UC 和CD 的誘導緩解和維持緩解效果得到驗證。例如日本納入292 例中重度UC 和157 例中重度CD 患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗顯示，第10 周時UC 臨床緩解率、CD 臨床應答率均與安慰劑組無統計學差異；第60 周時UC 臨床緩解率56.1%、CD 臨床應答率58.3%，均遠高于安慰劑組［10-11］。在真實世界中的臨床數據，納入IBD 患者較多的有以下幾項。德國的全國性列隊研究（115例UC、97 例CD，絕大多數曾對TNF-α 抑制劑治療失敗）顯示，第14 周時57.4% UC、60.8% CD出現臨床應答，23.5% UC、23.7% CD 達到臨床緩解［12］。美國VICTORY 研究（321 例UC、212 例中重度CD）顯示，VDZ 治療UC 患者12 個月后累計臨床緩解率和內鏡緩解率分別為51%和41%，治療CD 患者12 個月后累計臨床緩解率、黏膜愈合率、深度緩解率（臨床緩解+黏膜愈合率）分別為35%、63%和26%［13-14］。法國GETAID 全國性列隊研究（121 例UC、173 例CD，幾乎所有患者曾對至少1 種TNF-α 抑制劑治療失敗）顯示，第54周時UC 臨床緩解率為40.5%、CD 臨床緩解率為27.2%，第162 周時UC 和CD 的臨床緩解率分別為36.1%和19.9%，每年約10%的患者因出現失應答而停用VDZ［15-16］。瑞典的SWIBREG 全國性數據分析（92 例UC、147 例CD 和7 例未分類IBD，86%曾對TNF-α 抑制劑治療失敗）顯示，第52 周時UC 和CD 的臨床緩解率分別為64%（25/39）和60%（41/68）［17］。2018 年Engel 等［18］對VDZ 在真實世界的數據進行系統綜述和合并分析，納入了9項研究共571 例UC 和994 例CD 患者，結果顯示，UC 第14/22 周臨床應答率51%、臨床緩解率30%，第52 周臨床應答率48%、臨床緩解率39%；CD第14 周臨床應答率49%、臨床緩解率32%，第52周臨床應答率45%、臨床緩解率32%。

鑒于眾多的研究數據提示第6～10 周早期評估時達到臨床緩解者少，即VDZ 起效較慢，故筆者將首次復查評估的時間推遲至第14/22 周。本研究的臨床數據顯示：VDZ 治療UC 第14/22 周時臨床應答率81%、臨床緩解率50%、黏膜愈合率12%，第54 周時臨床緩解率80%、黏膜愈合率40%；VDZ 治療CD 第14/22 周治療有效率75%（6/8），第30 周僅1 例可納入分析，該例已達到臨床緩解及結腸鏡下黏膜愈合。需要指出的是，本次研究觀察時間不夠長，一些患者尚未達到觀察終點，故臨床應答率、緩解率均以當時節點的總人數為基準進行計算。本數據與已報道的其他臨床研究相比，誘導治療后UC 和CD 的臨床應答率、第54周UC 的臨床緩解率（因CD 例數太少未做分析）均更高，推測與初次評估時間推遲至第14/22 周、初次使用生物制劑的患者比例高、病情嚴重者比例低等原因有關。同時筆者發現，UC 合并腸道EB 病毒/巨細胞病毒機會性感染并未影響VDZ 的臨床應答。

黏膜愈合方面，由于目前對于黏膜愈合的定義尚不統一，故無法將本中心的數據與其他臨床試驗直接進行對比。歐洲克羅恩病和結腸炎組織認為沒有潰瘍就是黏膜愈合，因而對于UC，大多數臨床研究把Mayo 評分 ≤1 分設定為黏膜愈合，但近期很多研究認為Mayo 評分為1 分的患者是0分患者復發風險的3 倍，將0 分定為黏膜愈合是更理想的目標，2016 年FDA 更是提出了“組織學愈合”的更高治療目標［19］。本中心經過20 多年的臨床觀察也認為病損黏膜完全恢復正?；虬咨毯刍碝ayo 評分為0 分）才為黏膜愈合，在此基礎上，我們的數據顯示，VDZ 治療UC 第14/22周黏膜愈合率12%，第54 周黏膜愈合率40%［20］。對于CD，結腸黏膜評估最常用的是SES-CD 評分，該評分本身對黏膜愈合的定義就不明確，臨床試驗中常把SES-CD 評分 ≤4 分定義為黏膜愈合，其與黏膜無活動性病變的概念尚有差異。CD 累及小腸的時候，僅評估結腸黏膜愈合不全面，但因很多患者合并小腸狹窄，膠囊內鏡使用受限，而無法準確評估黏膜情況。因此CD 的病情評估還是需要臨床醫生綜合癥狀、內鏡、影像學、糞便鈣防衛蛋白等各種指標，由于難有統一標準，很多CD的藥物臨床試驗僅納入中重度患者并以臨床緩解作為觀察終點。本研究中很多CD 患者尚未達到中重度的疾病活動，因此治療有效率比其他臨床試驗高。

聯合用藥方面，在各種臨床試驗中均允許VDZ 治療的同時聯合使用其他口服藥物，包括5-氨基水楊酸、糖皮質激素、硫唑嘌呤、益生菌等。2018 年Engel 等［18］對VDZ 在真實世界的數據進行系統綜述和合并分析，納入了9 項研究、571例UC 和994 例CD 患 者，分 析 顯 示59.2% UC、41.9% CD 患者聯用全身作用的糖皮質激素，56.1%UC、49.7%CD 患者聯用免疫調節劑。故聯合用藥在真實世界中廣泛存在。芬蘭的一個多中心臨床數據分析顯示，聯用糖皮質激素可減少VDZ 的原發性失效，但同時也帶來更多的不良反應［21］。一項分析真實世界生物制劑使用情況的研究顯示，早期聯用免疫調節劑可增加生物制劑的療效和患者的堅持使用率［22］。2020 年美國胃腸病學會（AGA）中重度UC 治療指南指出，盡管缺乏VDZ 聯合免疫抑制劑（硫唑嘌呤或甲氨蝶呤）的臨床試驗數據，但基于免疫抑制劑能提高生物制劑的血藥濃度和降低免疫原性的考慮，即使VDZ 免疫原性較低，指南仍推薦VDZ 聯合免疫抑制劑治療UC，比單用VDZ 效果更好，當然此推薦證據等級低［5］。2021 年AGA 中重度CD 治療指南指出，目前并無VDZ 聯用免疫抑制劑（硫唑嘌呤或甲氨蝶呤）的RCT 研究，由于證據的缺乏，目前并不推薦使用VDZ 治療CD 的同時聯用免疫抑制劑［4］。由此可見，VDZ 是否聯用其他藥物目前尚無統一結論。本研究發現在UC 和CD 患者中，是否聯用糖皮質激素和（或）免疫抑制劑，第14/22 周時的臨床應答率均無統計學差異。維持緩解期由于病例總數較少，差異無法分析。該結果提示，在使用VDZ 治療IBD 時，結合患者的方便性、治療總費用、不良反應的考慮，應優先選擇VDZ 單藥方案。本研究的缺點在于病例數較少，上述結論還需要更長時間、更多入組病例進行驗證。

總之，VDZ 治療IBD，無論是UC 還是CD 患者，誘導緩解和維持緩解均有明顯療效，是IBD患者的有效選擇之一。本研究未發現聯合免疫抑制劑和（或）糖皮質激素能增加VDZ 誘導緩解的臨床應答率，故臨床實踐中可能優先選擇VDZ 單藥治療方案會更好。