動脈硬化性腦小血管病患者情感障礙與影像學標志物的相關性研究

蔣宇軒 林嘉灝 劉三鑫 劉旭 劉宇欣 陸正齊 盧婷婷

腦小血管病（CSVD）是指各種病因影響腦內小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像、病理綜合征，其中小動脈硬化性CSVD（aCSVD）是最常見的一種［1］。CSVD 影像學標志物包括新發皮層下小梗死（RSSI）、血管源性腔隙、血管源性白質高信號（WMH）、擴大的血管周圍間隙（EPVS）、腦微出血（CMB）和腦萎縮［2］。情感障礙是aCSVD 患者的常見臨床癥狀，主要表現為焦慮和抑郁。國內一項研究顯示55%的CSVD 患者合并抑郁、28.3%者合并焦慮，同時合并焦慮和抑郁者占 21.7%［3］。對于抑郁而言，有研究顯示位于基底節區（BG）的無癥狀腔隙性腦梗死患者出現抑郁的風險高［4］。Brookes 等（2014 年）探討了CSVD 患者腦白質完整性對抑郁的作用，發現彌散張量成像（DTI）檢測到的腦白質病變是介導CSVD 和抑郁之間聯系的因素之一。CMB 與抑郁之間的關系并不確定，推測可能與CMB 的不同位置有關［5］。近年來，EPVS作為 CSVD 的影像學標志物受到了廣泛關注，其與WMH、腔隙微出血和CMB 密切相關，并與普通人群的抑郁發生相關［6］。而對于焦慮而言，CSVD 影像標志物與焦慮關系的研究較匱乏，僅有個別研究證實WMH 與卒中后焦慮相關［7］。

目前，CSVD 的影像學標志物與焦慮和抑郁之間的具體關系尚未明確，因此，本研究擬對本中心建立的 aCSVD 患者隊列進行橫斷面研究，探討其影像學特征是否可以作為獨立的情感障礙標志物，并較為具體地探索焦慮和抑郁各系統癥狀與影像學標志物的關系，為疾病的早期診斷和防治提供理論依據。

對象與方法

一、研究對象

納入2020 年1 月至2021 年10 月在本院神經內科就診且臨床診斷為aCSVD 的患者。aCSVD 診斷標準參考《中國腦小血管病診治專家共識2021》（2021 年之前的患者再重新根據本共識診斷1次）［8］。本研究經本院醫學倫理委員會批準（批件號：中大附三醫倫［2021］02-209-01）。所有患者簽署知情同意書。

納入標準：①45 歲 ≤ 年齡＜ 80 歲。②至少存在以下1 項致動脈粥樣硬化的血管危險因素，高血壓、高脂血癥、BMI ＞ 28 kg/m2、吸煙（10 支/日，煙齡 ≥10 年）、糖尿病、空腹血糖受損或糖耐量異常、癥狀性卒中（持續）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）。③至少存在以下1 種腦小血管病常見的急性或慢性臨床癥狀（綜合征），急性腔隙綜合征、步態或姿勢平衡障礙、認知功能下降、精神或情感障礙（焦慮、抑郁等）、血管源性帕金森綜合征、睡眠障礙、尿道及肛門括約肌功能障礙。④MRI 至少存在1 種符合神經影像學血管性改變報告標準（STRIVE 標準）的CSVD 特征性影像學標志物［9］。排除標準：①符合2018 年波士頓淀粉樣腦血管病診斷標準，考慮淀粉樣腦血管病的患者。②對于臨床表現、影像學特征和家族史疑似遺傳性CSVD 患者，或經基因檢測證實遺傳性CSVD 的患者；免疫或炎癥導致的CSVD，靜脈膠原病和其他類型的CSVD 如放射性物質導致的CSVD。③合并陳舊或新發大血管閉塞性腦梗死、心源性卒中。④MRA 可見的中-重度顱內動脈粥樣硬化狹窄。⑤其他原因所導致的焦慮、抑郁，比如藥物、遺傳及神經系統其他疾病等所引起的精神心理疾病。⑥正在服用改善情緒方面藥物的患者。

二、方 法

采集患者人口學資料、既往病史和神經功能量表等資料。

1.焦慮抑郁程度評估

采用焦慮自評量表（SAS）和抑郁自評量表（SDS）評定患者的負性情緒。SAS 評分＞50 分被認為存在焦慮，SDS 評分＞50 分被認為存在抑郁，得分越高，說明癥狀越嚴重［10-11］。按患者是否存在焦慮或抑郁將其分為焦慮組、非焦慮組以及抑郁組與非抑郁組。

2.影像學分析

采用3.0 T MRI 掃描儀（Discovery MR750，GE，美國和Siemens Medical Solutions， Erlangen，德國）對所有患者進行腦部MRI 掃描。納入分析的序列包括T1加權像（T1WI）、T2WI、T2液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）、擴散加權成像（DWI）、磁敏感加權成像（SWI）。參考STRIVE 標準關于CSVD 特征性影像學標志物（血管源性腔隙、WMH、EPVS、CMB）的定義和放射學特點進行半定量分析［9］。采用英國愛丁堡大學臨床腦科學中心關于CSVD 影像學疾病負擔的評定標準（1～4 分）評估影像學總負荷［12］。EPVS 定義為沿穿支動脈方向的小的（＜ 3 mm）腦脊液信號結構。常見的部位主要是半卵圓中心（CSO）和BG，目前認為CSO-EPVS 和BGEPVS 在發生機制和疾病指向性上是有區別的，因此本研究分別統計上述2 個區域的EPVS，計算大腦單個層面的EPVS 數量。

三、統計學處理

采用SPSS 19.0 軟件進行數據分析，符合正態分布或近似正態分布計量資料以 表示并采用t 檢驗比較組間差異；非正態分布計量資料以中位數（四分位數間距）表示并采用Manne-Whitney U 檢驗比較組間差異；分類變量以計數（百分率）表示并采用χ2檢驗比較組間差異。采用多因素logistic 回歸分析各個CSVD 影像學標志物對焦慮和抑郁的影響。采用Spearman 相關分析對EPVS數量與焦慮和抑郁癥狀出現頻率的影響作分析。

結 果

一、非焦慮組和焦慮組、非抑郁組和抑郁組患者組基線資料比較

共納入81例aCSVD患者，非焦慮組和焦慮組、非抑郁組和抑郁組患者基線資料見表1。就影像學標志物而言，焦慮組BG-EPVS 數目比非焦慮組多，抑郁組BG-EPVS 數目亦比非抑郁組多（P 均＜0.05）。

表1 非焦慮組和焦慮組、非抑郁組和抑郁組患者臨床基線資料比較

二、焦慮組和非焦慮組、抑郁組和非抑郁組患者影像學標志物的相關分析結果

焦慮組和非焦慮組影像學標志物多因素logistic回歸分析見表2，提示在CSVD 影像學標志物中，BG-EPVS 數目（OR = 1.223，95% CI：1.066～1.404；P = 0.004）與焦慮獨立相關。

表2 焦慮組與非焦慮組患者影像學標志物多因素logistic 回歸分析

抑郁組和非抑郁組影像學標志物多因素logistic回歸分析見表3，提示在CSVD 影像學標志物中，BG-EPVS 數目（OR = 1.163，95% CI：1.035～1.307；P = 0.011）和抑郁獨立相關。

表3 抑郁組與非抑郁組患者影像標志物多因素logistic 回歸分析

三、BG-EPVS 數量與患者焦慮和抑郁癥狀的Spearman 相關分析結果

對2 種量表的內部一致性進行了檢查，SAS 的克龍巴赫系數（Alpha） = 0.714，SDS 的克龍巴赫系數（Alpha） = 0.725，內部一致性系數均＞ 0.7，認為內部一致性良好。

Zungs 根據焦慮的癥狀特點，將SAS 分為9 組特異性癥狀，并以每個因子的總得分（1～4 分）代表其癥狀出現的頻率［13］。本研究顯示，BG-EPVS數量越多，患者會更頻繁地出現以下癥狀：泌尿系統癥狀（P = 0.026）、皮膚癥狀（P = 0.007）、睡眠障礙（P = 0.002），見表4。

表4 BG-EPVS 數量與aCSVD 患者焦慮癥狀的Spearman相關分析結果

Zungs 根據抑郁的癥狀特點，以SDS 每個因子的總得分（1～4 分）代表其癥狀出現的頻率［14］。本研究顯示，BG-EPVS 數量越多，患者會更頻繁地出現消極心理（P ＜ 0.001），見表5。

表5 BG-EPVS 數量與aCSVD 患者抑郁癥狀的Spearman相關分析

討 論

本研究中的患者中位年齡僅約67 歲，總體CSVD 影像學負擔較輕。既往研究顯示在社區人群中，EPVS 與抑郁的發生率相關［5］。本研究結果提示在CSVD 影像學標志物中，aCSVD 患者焦慮和抑郁狀態與BG-EPVS 數量獨立相關。就癥狀特點而言，BG-EPVS 數量與焦慮相關的軀體癥狀如泌尿系統、皮膚癥狀和睡眠障礙相關，亦與抑郁有關的消極心理相關。

本研究顯示的aCSVD 患者中BG-EPVS（并非CSO-EPVS）與焦慮和抑郁相關可能與基底節尤其是紋狀體參與情緒活動調節的損傷有關，血腦屏障破壞可能是EPVS 和情感障礙的共同機制。腦微循環內皮功能障礙可導致腦灌注缺損、血腦屏障損傷和腦組織慢性缺血性損傷［13］。同時，基底節區大量小孔狀血管周圍間隙可能直接壓縮和破壞深層白質束，導致皮質-基底節情緒調節環路的破壞。

關于EPVS 與和睡眠障礙之間相關的機制，Del Brutto 等（2020 年）發現睡眠效率低與BGPVS 增大獨立相關，而CSO-EPVS 與睡眠之間的關系并不顯著。大腦間質液和代謝廢物的排出主要發生在睡眠期間，睡眠障礙影響清除機制，從而造成PVS 擴大，成為患者產生焦慮的病理生理學基礎［14］。同時焦慮又可通過誘導炎癥反應等機制影響睡眠，形成惡性循環。面色潮紅、尿頻以及出汗等癥狀均與自主神經系統功能紊亂有關，其調控中樞主要位于邊緣系統，杏仁核在其中發揮重要作用［15］。BG-EPVS 可能通過損傷邊緣系統，導致不良軀體反應，從而引發患者的焦慮癥狀。

關于本研究顯示的aCSVD 患者BG-EPVS 數量與抑郁癥狀中的消極心理相關的問題，既往研究發現BG 病變可以導致患者出現急性抑郁［6］。EPVS可能通過破壞位于BG 參與情緒調節的關鍵白質束引發患者抑郁癥狀。

Direk 等（2016 年）發現更大的WMH 體積與社區人群抑郁的嚴重程度呈正相關。本研究未能證實WMH 與焦慮和抑郁的相關性。與既往研究相比較，本組患者更年輕、影像學負擔評分更低，提示本組患者處于aCSVD 疾病的更早期階段。同時，與更精確的WMH 體積、DTI 等測量方法相比，本研究所采用的STRIVE 標準的WMH 視覺Fazekas 分級的方法分辨度較低且樣本量較少，可能不足以顯示WMH 與焦慮和抑郁的關系。值得一提的是，在出現可見的WMH 之前，EPVS 會伴隨原位腦白質網絡微結構的破壞，影像學特征為EPVS 周圍存在不同形態的WMH 包繞，而對沒被WMH 包繞的EPVS 隨訪6 個月后，發現周邊會出現點狀WMH［16］。這提示EPVS 可能參與WMH 的形成，或可作為比WMH 更早期的影像學標志物預測患者的情感障礙。

本研究為橫斷面研究且樣本量較少。同時，盡管SAS 和SDS 與漢密爾頓焦慮抑郁量表有良好的相關性，但自評量表用于CSVD 患者的信度和效度還有待驗證。血管周圍間隙與情感障礙的關系證據仍很有限，需要進一步更深入的臨床和基礎研究證實。

總之，焦慮和抑郁在aCSVD 患者中常見，且與BG-EPVS 數量獨立相關。臨床醫師應重視aCSVD 尤其是具有顯著BG-EPVS 影像特征的患者情感障礙的早期篩查。對于焦慮而言，EPVS 與焦慮相關軀體癥狀的相關性更明顯；對于抑郁而言，EPVS 主要影響患者的心理狀態。睡眠障礙可能參與aCSVD 患者焦慮的發生機制，改善睡眠有可能成為阻斷aCSVD 患者焦慮加重的干預環節。