人類皰疹病毒7 型肺炎一例

唐鴻 翟慧媛 方小謙

人類皰疹病毒7 型（HHV-7）屬于玫瑰疹病毒屬β 皰疹病毒亞科，是一種有包膜的雙鏈DNA病毒，常潛伏于單核細(xì)胞及唾液腺細(xì)胞中［1］。嬰幼兒及免疫功能受損人群對(duì)HHV-7 易感，HHV-7可引起幼兒急疹、玫瑰糠疹和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等［2］。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于HHV-7 肺炎的報(bào)道較為罕見(jiàn)。為此，本文報(bào)告1 例用支氣管肺泡灌洗液（BALF）行宏基因組二代測(cè)序（mNGS）確診的成人HHV-7肺炎病例。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者女，46 歲。因咳嗽、咳痰2 周于2021 年12 月5 日收入院。患者2 周前受涼后出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，每次2～3 聲，咳少量黃黏痰，晨起及睡前明顯，活動(dòng)后稍感氣喘，3 d 前凌晨患者自覺(jué)發(fā)熱，未測(cè)體溫，無(wú)鼻塞、流涕，無(wú)咽痛、咽癢，無(wú)盜汗乏力，自服連花清瘟膠囊、強(qiáng)力枇杷露1 周后癥狀無(wú)改善。2021 年12 月4 日至本院急診查胸部X 線片示右肺感染？靜脈輸注莫西沙星、地塞米松、喜炎平1 d。2021 年12 月5 日本科門(mén)診查胸部CT 示兩側(cè)肺部感染可能，其他待排除（圖1A～C）。血常規(guī)示白細(xì)胞11.3×109/L、中性粒細(xì)胞0.858、淋巴細(xì)胞0.111，CRP 164.96 mg/L。新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陰性。既往HBsAg、抗-HBe、抗HBc 陽(yáng)性（小三陽(yáng)）10 余年； 雙側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)史3 年，1 年前行左側(cè)甲狀腺切除術(shù)，病理示結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，平素規(guī)律服用左甲狀腺素鈉片，后續(xù)復(fù)查甲狀腺功能正常，自行停藥近10 d；1 年前發(fā)現(xiàn)血糖偏高，自行控制飲食，近1 年體質(zhì)量減輕15 kg。

體格檢查：體溫36.6 ℃，脈搏96 次/分，呼吸18次/分，血壓135/82 mmHg （1 mmHg = 0.133 kPa）。咽部輕度充血，扁桃體無(wú)腫大。雙肺呼吸音減低，未聞及干、濕性啰音。心律整齊，未聞及雜音。腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛，肝、脾肋下未捫及，腸鳴音正常。雙下肢無(wú)水腫。

二、實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查

2021 年12 月6 日血常規(guī)示白細(xì)胞7.9×109/L，中性粒細(xì)胞0.787，淋巴細(xì)胞0.152，凝血功能指標(biāo)正常。ESR 44 mm/h，CRP 77.92 mg/L，降鈣素原正常。肺炎支原體抗體IgG 79.4 AU/mL，結(jié)核感染T 細(xì)胞161.9 pg/mL，促甲狀腺激素7.2 μIU/mL，HBsAg ＞ 1000 IU/mL。血生化、GHbA1c、癌胚抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、 細(xì)胞角蛋白19、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原等檢測(cè)結(jié)果均未見(jiàn)異常，痰培養(yǎng)、痰找抗酸桿菌、結(jié)核菌素試驗(yàn)、嗜肺軍團(tuán)菌抗體、副流感病毒抗體、Q 熱立克次體抗體、肺炎衣原體抗體、腺病毒抗體、呼吸道合胞病毒抗體、甲型流感病毒抗體、乙型流感病毒抗體IgM、真菌G 試驗(yàn)+ GM 試驗(yàn)、隱球菌莢膜抗原、丙型肝炎病毒抗體、HIV 抗體、梅毒抗體等檢測(cè)結(jié)果均為陰性。心電圖、腹部B 超正常。

三、診療經(jīng)過(guò)

患者入院后仍有陣發(fā)性咳嗽，以干咳為主，偶有盜汗，入院第2～5 日傍晚均有發(fā)熱，體溫38.2～38.6 ℃，無(wú)寒戰(zhàn)。第4 日行纖維支氣管鏡檢查（圖2A），BALF 細(xì)菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)、結(jié)核分枝桿菌基因A～E（Xpert 法）均陰性。予患者靜脈滴注亞胺培南西司他丁鈉2 g 每12 h 1 次、依替米星0.1 g 每日2 次抗感染治療5 d。第6 日復(fù)查示白細(xì)胞9.58×109/L，中性粒細(xì)胞0.793，淋巴 細(xì) 胞0.122，CRP 112.35 mg/L。胸 部CT 示 右肺下葉病灶有新發(fā)空洞，周圍病灶有吸收，左肺病灶較前增大增多（圖1D～F）。抗感染治療方案調(diào)整為莫西沙星0.4 g 每日1 次靜脈滴注。第13 日復(fù)查纖維支氣管鏡（圖2B），取右下葉背段BALF 行mNGS。第14 日mNGS 結(jié) 果（圖3）顯示HHV-7，序列數(shù)49，覆蓋度5.69%，相對(duì)豐度0.043%。診斷：社區(qū)獲得性肺炎（CAP），HHV-7感染。即日起增加更昔洛韋0.25 g/d 抗病毒治療。治療6 d 后復(fù)查胸部CT，結(jié)果顯示患者兩肺病變較前吸收（圖1G～I(xiàn)），予出院。出院后予序貫口服阿昔洛韋10 d。2022 年1 月6 日門(mén)診復(fù)診，無(wú)不適主訴；查血常規(guī)、CRP、IgA、IgM、IgG、補(bǔ)體（C）3、C4 檢測(cè)結(jié)果均正常；淋巴細(xì)胞亞群比例分析CD3+T 淋巴細(xì)胞0.773（正常值參考范圍0.617～0.770）、CD4+T 淋巴細(xì)胞0.480（正常值參考范圍0.258～0.416）、CD56+T 淋巴細(xì)胞0.070（正常值參考范圍0.104～0.198）、CD4+/CD8+T 淋巴細(xì)胞1.8（正常參考值范圍0.9～1.9）、CD19+T 淋巴細(xì)胞0.098（正常值參考范圍0.090～0.014）、CD8+T 淋巴細(xì)胞 0.266（正常值參考范圍0.181～0.296），表明患者免疫功能恢復(fù)正常。

圖1 一例HHV-7 肺炎患者診治前后的胸部CT 變化

圖2 一例HHV-7 肺炎患者2 次纖維支氣管鏡檢查結(jié)果

圖3 HHV-7 基因組位置分布

討 論

人類共有8 種皰疹病毒，包括單純皰疹病毒1 型（HSV-1）、單純皰疹病毒2 型（HSV-2）、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）、EB 病毒（EBV）、人類巨細(xì)胞病毒（HCMV）、HHV-6、HHV-7 和卡波西肉瘤相關(guān)病毒［3］。其共同特征是在初次感染后，病毒會(huì)在感染者體內(nèi)建立終身潛伏期［4］。Amanati等［5］對(duì)83 例接受機(jī)械通氣的重癥患兒行支氣管肺泡灌洗術(shù)，通過(guò)PCR 得出HSV-1、HHV-6、HHV-7、EBV 和HCMV 的估計(jì)流行率為2.4%、13.2%、2.4%、7.2%和2.4%。

HHV-7 是普遍存在的病毒，常見(jiàn)于人血白細(xì)胞中，健康人群血清HHV-7 抗體陽(yáng)性率較高［6］。其原發(fā)性感染通常發(fā)生于兒童時(shí)期，病毒會(huì)在包括肺、唾液腺在內(nèi)的一些器官組織中潛伏或持續(xù)存在［2］。HHV-7 在宿主免疫功能下降時(shí)，被重新激活后可引發(fā)感染且伴有明顯臨床癥狀。HHV-7 傳播途徑與其潛伏部位密切相關(guān)，再激活機(jī)制目前尚不明確，該病毒能夠?qū)е录顾柩住⒛X炎、面神經(jīng)炎等神經(jīng)感染性病變；也可在接受造血干細(xì)胞或器官移植以及放射治療或化學(xué)治療、應(yīng)用免疫抑制劑等免疫功能低下的人群中再激活，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、肝炎、肺炎和心肌炎等［7］。有研究者發(fā)現(xiàn)，實(shí)體器官移植后常發(fā)生HHV-7 感染，而HHV-7 的再激活與骨髓抑制、腦炎和肺炎有關(guān)［4］。

CAP 的感染病原體多樣化，提高病原學(xué)實(shí)驗(yàn)室診斷水平有助于盡早明確病因，進(jìn)而從對(duì)癥經(jīng)驗(yàn)性治療轉(zhuǎn)變?yōu)槟繕?biāo)治療。mNGS 具有檢測(cè)范圍廣和無(wú)需臨床預(yù)判的優(yōu)點(diǎn)，可快速、全面地獲取病原微生物種屬信息，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的感染病學(xué)診斷［8-9］。本例患者入院后表現(xiàn)為干咳及傍晚中等程度發(fā)熱，影像學(xué)檢查結(jié)果顯示右肺上、下葉片絮狀密度增高影，結(jié)節(jié)伴暈征；初步診斷CAP 的同時(shí)還考慮結(jié)核待排。肺結(jié)核臨床表現(xiàn)不典型，影像學(xué)多見(jiàn)兩上肺多發(fā)小葉中心結(jié)節(jié)或片狀陰影，痰液或BALF 中找到結(jié)核分枝桿菌可確診，然而該患者3次痰找抗酸桿菌、PPD 均為陰性，首次BALF 結(jié)核Xpert 法也是陰性，再次觀察肺部病灶周圍的彌漫磨玻璃影（GGO）和短期復(fù)查發(fā)現(xiàn)病灶進(jìn)展，不符合肺結(jié)核為慢性進(jìn)展的特點(diǎn)，故排除。患者前后2 次的胸部CT 示GGO、進(jìn)展空洞、多發(fā)環(huán)形結(jié)節(jié)，且抗炎治療無(wú)效，疑診為真菌感染，但BALF真菌培養(yǎng)陰性，真菌G 試驗(yàn)+ GM 試驗(yàn)陰性，故真菌性肺炎可能性不大。患者連續(xù)CT 表現(xiàn)外周結(jié)節(jié)樣病灶進(jìn)展為磨玻璃狀的環(huán)形結(jié)節(jié)，斑片狀的GGO 等似乎符合VZV 感染的表現(xiàn)，然而mNGS 結(jié)果推翻了這種猜測(cè)［10］。其他檢查結(jié)果亦排除了常見(jiàn)呼吸道病毒、肺炎支原體、軍團(tuán)菌等感染。為進(jìn)一步明確病原體，本例患者行第2 次支氣管鏡檢查后進(jìn)行了BALF-mNGS 檢測(cè)，結(jié)果回報(bào)HHV-7序列數(shù)為49，未發(fā)現(xiàn)其他有意義的病原體，故考慮HHV-7 為主要致病微生物，并進(jìn)行針對(duì)性抗病毒治療，獲得良好療效。該病例的診療過(guò)程，突出了mNGS 在罕見(jiàn)感染類型中的重要意義。值得注意的是，有研究通過(guò)采集5 歲以下病因不明的CAP患兒鼻咽或口咽拭子，進(jìn)行下一代測(cè)序（RNAseq）和泛病毒組（PVG）PCR 發(fā)現(xiàn)靶向病毒基因組DNA 的PVG PCR 比RNA-seq 更能檢測(cè)到HHV［10］。

目前HHV-7 肺炎尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，其臨床用藥與其他類型皰疹病毒感染相似，常用核苷或核苷酸類似物治療，藥物的抗病毒機(jī)制主要為干擾或抑制裂解期病毒DNA 的合成，對(duì)裂解期的病毒復(fù)制有抑制作用［3］。本例患者確診后靜脈滴注更昔洛韋，出院后序貫口服阿昔洛韋；其在病程前5 d 經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療后咳嗽無(wú)減輕，反復(fù)發(fā)熱，血CRP 水平較前上升，至第6 日調(diào)整為單藥莫西沙星抗感染后癥狀改善。故不能排除其合并二次細(xì)菌感染的可能，因此在mNGS 回報(bào)檢出HHV-7 后，選擇予其更昔洛韋與莫西沙星聯(lián)合治療。

針對(duì)該病例還有幾點(diǎn)值得思考：HHV-7 感染多發(fā)生于免疫功能低下患者，而該患者免疫功能正常，表明免疫正常群體也有一定發(fā)病率［7］。慢性病毒性肝炎患者往往存在免疫應(yīng)答缺陷，而該患者有乙型肝炎小三陽(yáng)病史，這是否此次感染的誘因？患者1 年前行甲狀腺部分切除術(shù)，術(shù)后長(zhǎng)期服用左甲狀腺素鈉片替代治療，在入院前半個(gè)月停藥，入院后檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能仍低下；近1 年自行控制飲食，體質(zhì)量下降15 kg。此次感染是否與甲狀腺功能減退或減重有關(guān)？目前國(guó)內(nèi)鮮少有對(duì)上述因素與HHV-7 感染關(guān)系的文獻(xiàn)報(bào)道，在此提出疑問(wèn)，以期為今后同仁們更深入地探索研究提供思路和方向。

綜上所述，HHV-7 肺炎發(fā)病率低，臨床癥狀不典型，影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)特異性，對(duì)于早期抗感染治療效果欠佳的患者應(yīng)及時(shí)行BALF-mNGS 檢測(cè)以明確診斷。