羊布魯氏菌腦病誤診為結核性腦膜炎一例及文獻復習

冀小波 毛敏杰 汪彩紅 徐節坤 潘曉鴻 潘 蕾 邱君克 黃曉慶

結核性腦膜炎與布魯氏菌腦病的臨床表現類似，臨床上不典型癥狀患者極易誤診。布魯氏菌病的發病和布魯氏菌感染有關，人畜均可患病。根據我國《傳染病防治法》的規定，布魯氏菌病是乙類傳染病，發現疑似病例后需24 h 內上報。布魯氏菌病可累及全身多個系統，累及神經系統又稱神經型布魯氏菌病或布魯氏菌腦病，雖然發生率不高，但常因缺乏典型的臨床表現極易誤診或漏診。本文就1 例羊布魯氏菌腦病誤診為結核性腦膜炎患者的診療經過報道如下。

1 臨床資料

患者為68 歲男性，因“發熱伴意識障礙、行走不穩2 周”入住浙江大學醫學院附屬杭州市胸科醫院結核病診療中心。患者入院5 個多月前無明顯誘因出現發熱，體溫最高39.0 ℃，時有胡言亂語、自言自語，記憶力下降，對答部分切題，遇到障礙物易摔倒。入院2 周前患者意識障礙加重，健忘明顯，持續高熱，體溫最高39.5 ℃，自行退熱困難，行走不穩明顯，多次跌倒，有十多日大便未解，偶有小便失禁。入院3 d 前至杭州某醫院行頭顱CT 平掃示“雙側額顳頂部硬膜下積液”，肺部CT 平掃示“兩上肺多發肺大泡，左上肺散在纖維鈣化灶”，“腦脊液：壓力140 mmH2O（1 mmH2O=9.81 Pa），生化：氯108.0 mmol/L，腺苷酸脫氨酶12.3 U/L，葡萄糖0.9 mmol/L，腦脊液總蛋白3.038 g/L”；考慮“結核性腦膜腦炎”可能性大，轉至我院我科。

入院查體：體溫37.2 ℃，脈搏84 次/分，呼吸24次/分，血壓149/89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志欠清，呼之有對答，對答不切題，時有胡言亂語，查體配合欠佳，頸稍有抵抗，兩肺呼吸音稍降低，未聞及明顯干、濕啰音，四肢不腫，右側巴氏征可疑陽性，右側奧本海姆征陽性，左側巴氏征陰性。

入院診斷：結核性腦膜腦炎？

入院檢查：血常規+C 反應蛋白（CRP）：白細胞7.3×109/L，血紅蛋白116 g/L，血小板339×109/L，超敏CRP 27.84 mg/L；結核桿菌T 細胞檢查（T-SPOT）陰性。腦脊液：常規：壓力波動在120～130 mmH2O，白細胞5×106/L，Pandy 試驗（+），涂片檢查：未見細菌，嗜中性粒細胞比例3%，巨噬細胞6%，淋巴細胞91%；生化：氯108.0 mmol/L，腺苷酸脫氨酶18.0 U/L，腦脊液總蛋白3.51 g/L，葡萄糖1.39 mmol/L；腦脊液：隱球菌莢膜抗原陰性；T-SPOT 陰性；腦脊液結核桿菌DNA、結核桿菌RNA、結核桿菌XERPT 均為陰性。頭顱MRI 增強（見圖1-7）：T1 及T2 顯示腦溝增寬加深；T2-FLAIR 腦溝線狀高信號；T1 增強見硬腦膜增厚明顯強化，右側頂枕葉及環池周圍見腦回狀、結節樣強化灶。

入院后治療經過：結合患者既往病史及臨床資料考慮結核性腦膜炎可能性大，給予HRZE（異煙肼，1 次0.6 g，1 次/d，靜脈滴注；利福平，1 次0.6 g，1 次/d，靜脈滴注；乙胺丁醇，1 次0.75 g，1 次/d，口服；吡嗪酰胺，1 次0.5 g，3 次/d，口服）診斷性抗結核；地塞米松7.5 mg，靜脈滴注，1 次/d，抗炎減輕腦水腫；因結合患者腦脊液及頭顱磁共振不能除外“化膿性腦膜炎”，故經驗性羅氏芬（2.0 g，1 次/d，靜脈滴注）抗感染及對癥治療。后腦脊液二代基因測序結果回示：“羊布魯氏桿菌（序列數90）”；本院送檢血培養結果回示：“羊種布魯菌”；腦脊液培養：“羊種布魯菌”。追問病史既往家中養牛，有密切接觸史。至此，更正診斷為“布魯氏桿菌腦膜炎”。予停用抗結核藥物，改為：多西環素+利福平針+頭孢曲松針抗感染治療。并聯系轉至傳染病醫院就診，電話隨訪經治療患者神志轉清，未再發熱，生活可自理。

2 討論

布魯氏菌有6 個種、19 個生物型，其中豬、羊、狗、牛4 個種可以導致人類疾病，其中最常見、毒力最強的是羊種布魯氏菌，其動物宿主可以是羊、水牛和駱駝。患病動物是主要的傳染源，通過破損的皮膚黏膜、消化道、呼吸道、蚊蟲叮咬等途徑進行傳播。布魯氏菌病在我國主要分布在以農業、畜牧業發達的地區，近年我國報告發病人數呈增多趨勢[1]。臨床上主要表現為長期發熱、多汗、關節疼痛、肝脾及淋巴結腫大，可累及全身各個系統，但合并神經系統并發癥者少見，約占5%～10%，統稱為布魯氏菌腦病[2]。

布魯氏菌腦病的發病機制很復雜，目前多認為可能與布魯氏菌直接或間接侵入血腦屏障、血腦屏障激活和/或功能障礙、蛋白激酶通路激活使降解腦內組織中的許多結構成分的蛋白酶增加、先天免疫細胞受體的改變、神經節苷酯抗體形成等因素有關[3-7]，也有學者認為，慢性布魯氏菌腦病是免疫介導的脫髓鞘病變[8]。其臨床表現復雜且無特異性，可表現為腦膜炎、腦膜腦炎、腦實質及硬膜外的膿腫、顱神經受累、精神障礙、癲癇等，部分患者可能出現孤立性顱內壓增高、硬膜下出血、格林巴利綜合征及彌漫性脊髓蛛網膜炎等，既往有研究顯示，周圍神經型的布魯氏菌腦病較中樞神經型的更為常見，感覺神經受累較運動神經受累常見[9]。

目前布魯氏菌腦病的診斷仍缺乏統一的標準，臨床上主要是綜合疾病臨床及實驗室特點確診，國外有多項關于布氏桿菌腦病的研究，雖然采用的診斷標準略有不同，但總結其共同之處為：（1）患者的臨床表現提示有神經系統受累；（2）異常的腦脊液化驗指標（淋巴細胞上升、蛋白含量增多，糖含量降低）；（3）腦脊液中特異性病原學抗體或病原培養陽性。對于布魯氏菌傳統的檢查有試管凝集試驗、平板凝集試驗、酶聯免疫吸附試驗等免疫學方法，實時聚合酶鏈反應技術的應用對于布魯菌腦病也有一定的診斷價值。另外，腦脊液病原學的培養仍然是疾病診斷的金標準，但陽性率有一定差異。除了上述常規的檢測方法，近年宏基因組二代測序技術在病原體檢測中發揮重要作用，尤其是在中樞神經系統相關疾病中[10]。二代測序無需借助引物或探針就可以對檢測物中的所有核酸進行全序列測定，是一種低成本、高效率、高準確度的測序技術。布魯氏菌腦病的治療參照2017 年國內相關領域專家推薦的《布魯菌病專家共識》[11]：建議多西環素、利福平、復方新諾明聯合治療，周期為5～6 個月，或者多西環素聯合利福平（4～5個月）+頭孢曲松（1 個月）治療。由于布魯氏菌是細胞內生長，抗菌治療不充分易導致疾病慢性化，故在給藥上強調盡早治療、聯合治療、足量足療程治療，必要時延長治療療程。在用藥過程中注意監測腦脊液的常規、生化，復查腦脊液完全恢復正常時才可以考慮停藥。

回顧本病例，患者發生在不典型地區，病程長，輾轉于多家醫院，以發熱和神經系統為主要表現，無關節疼痛、淋巴結腫大、肝脾及泌尿生殖器官侵襲，血常規示白細胞不高，肺部CT 平掃示“左上肺散在鈣化灶”，腦脊液提示“淋巴細胞比例增高，葡萄糖和氯化物降低”，頭顱MRI 增強“腦膜炎考慮”，臨床考慮“結核性腦膜炎”可能性大，給予診斷性治療后效果欠佳。后腦脊液二代基因測序、血培養、腦脊液培養提示“羊布魯氏菌”，診斷更正為“布魯氏菌腦病”，給予規范的抗布魯氏菌治療后癥狀明顯好轉。

復習文獻報道并對比本病例發現，布魯氏菌腦病患者都有流行病學病史、神經系統癥狀、腦脊液改變不典型、多樣化，但本例患者長期發熱伴神經系統癥狀，明確診斷周期更長，多次就診卻未能及時獲取患者流行病學病史，這也是患者病程長、病情重，診斷延誤的主要原因之一。所以對于長期不明原因發熱患者，無論是否合并其他系統的表現，均應仔細詢問相關流行病學病史，必要時及時病原學送檢。此外，布魯氏菌的臨床診斷主要依靠病原學檢查，本例患者早期腦脊液檢查蛋白升高、糖和氯下降，酷似結核性腦膜炎，此階段布魯氏菌腦病和結核性腦膜炎很難鑒別。結合文獻復習：布魯氏菌腦病早期腦脊液改變和病毒性腦膜炎類似，表現為以淋巴細胞升高為主的細胞數輕度升高，腦脊液中蛋白含量升高，糖和氯正常，到疾病后期蛋白含量和細胞數進一步上升，糖和氯是降低的，此期腦脊液表現類似于結核性腦膜炎[12]；在影像學表現方面，布魯氏菌累及中樞神經系統時磁共振檢查表現多樣，頭顱磁共振可以無異常改變，也可以有腦白質（脫髓鞘）改變、炎癥性改變和血管病變[13]，病變無特征性。而結核性腦膜炎在影像學上常常表現為腦膜強化信號、腦積水、腦梗死、結核瘤、腦室擴張等征象[14]，兩者在影像學上不好區分，故需要依靠病原學及特異性實驗室檢查鑒別，但檢查周期相對較長，需要提高醫務人員對疾病的診斷及鑒別診斷能力，使患者得到及時、有效的治療。最重要的是，布魯氏菌的發病重在預防，本例患者家養牲畜，合格的養殖條件、牲畜檢疫及高危人群疫苗接種至關重要。國家需要加大宣傳及管控力度，提高廣大群眾對布魯氏菌病的認識及防范意識，減少疾病發生。