孟德爾與現代進化生物學的發展

編譯 劉迪一

在《物種起源》（On the Origin of Species）一書中，達爾文提出了自己的進化論基本觀點，即“后代漸變”（descent with modi fi cation）——用我們現在的話說，就是“自然選擇下的生物進化”。達爾文進化論所描述的生物具備以下三個屬性。

一是差異化的繁殖成功率。總體而言，每個個體都會產生不止一個的后代，換言之，新增的生物總比死去的多。而種群數量增長往往導致個體間競爭，競爭的結果則是差異化的繁殖成功率，即不同個體留下的后代數量不同（達爾文理論的生態成分）。

二是遺傳。父母將性狀傳給后代（遺傳成分），性狀影響個體的生存能力和繁殖能力。

三是變異。種群內存在可遺傳的、影響繁殖能力的性狀（群體遺傳成分）的變異。

個體為求生存而競爭資源，決定自身競爭力的性狀因遺傳變異而改變——由此不難想見，在一個種群內，那些顯著影響健康/繁殖能力的遺傳性狀理應隨著自然環境的變化而發生頻率變化。適應A環境的某個性狀很可能適應不了B環境。在《物種起源》出版以前，達爾文長期致力于深入詳盡的觀察和實驗，收集來自野生和馴化種群的數據，包括關于個體間競爭的以及種群內表型變異的。然而，達爾文忽略了進化論基礎的第二個屬性：可遺傳的性狀（以及遺傳變異）如何從上一代傳給下一代。這是一個重大遺漏，因為該理論的核心正是“不同變異的代際傳遞概率因其對環境的適應性不同而存在差異”，但它卻又無法闡釋變異的傳遞過程，這顯然是不可接受的。達爾文苦苦追尋許久，終難理解我們今天所熟知的“孟德爾古典遺傳學”，最后不得不在《物種起源》里擺設一個定義模糊的主張——“龍生龍，鳳生鳳，老鼠生兒會打洞”。對于達爾文來說，現代遺傳學是一個黑匣子。

圖1 孟德爾及其作品。A.孟德爾的肖像。B.孟德爾使用的豌豆表型是由兩個獨立性狀（顏色和形狀）在雙因子雜交中分離出來的。C.題為“植物雜交實驗”的文章部分頁面副本，孟德爾于1866年發表在《布爾諾自然科學協會會刊》（Proceedings of the Natural History Society in Brno）上

達爾文及其支持者和批評者都清楚，在那個位居核心的黑匣子被破解以前，任何理論都是不完整的。一些科學家提出了實際上與自然選擇假定相矛盾的遺傳模型。例如，弗萊明?詹金（Fleeming Jenkin）在19世紀60年代指出，某物種內的某個體出現的任何突變，即便有利于競爭，都會因為與正常個體的大量雜交而迅速淹沒。此觀點基于當時學術界對遺傳的直覺性理解：后代的性狀是其父母性狀的簡單混合，因此其表型介于父母表型之間。這樣的混合遺傳傾向于消除極端性狀，使種群性狀平均化——自然選擇理論也就不成立了。舉個例子，那些跑得最快的羚羊按理說最具生存優勢，最該被自然選擇眷顧，但它很可能與速度平平的異性繁衍，結果其后代趨于平庸，不再被自然眷顧。1868年，達爾文發表臨時假說“泛生論”，嘗試以此闡釋遺傳黑匣子的內部運作。泛生論認為生物體各部分細胞都不斷釋放有機小顆粒，即所謂的“微芽”，或者叫“泛子”，它們可聚集至性腺，并最終傳遞給子代，使其呈現親代性狀。當然，我們現在都知道泛生論大錯特錯。

在泛生假說出現的兩年前，格雷戈爾?約翰?孟德爾（Gregor Johann Mendel）發表了如今著名的豌豆雜交實驗結果（當時無人問津）。但幾乎可以肯定，達爾文從未與孟德爾及其作品有過交集。達爾文常年隱居于英格蘭鄉村的唐恩小筑，專注多項工作。例如1871年發表的《人類的由來》（The Descent of Man）。而孟德爾從1868年起成為修道院院長，這大大限制了他的科研工作以及對自己學說的推廣。這兩位科學巨匠終生不曾謀面，自然選擇學說和孟德爾遺傳學在他們的有生之年也從未融合。

孟德爾遺傳定律包括一項原則和兩項定律。

顯性原則——遺傳因子可以是顯性或隱性的，同時攜帶顯性和隱性遺傳因子的個體只表現顯性性狀。

分離定律——在二倍體生物中，母系和父系遺傳因子（稱為等位基因）隨機傳遞給后代。

獨立分配/自由組合定律——影響不同性狀的遺傳變異相互獨立地遺傳給下一代。

總體來說，這套孟德爾規律足以闡述達爾文的黑匣子。

1900年，三位植物學家各自重新發現了孟德爾定律。之后又有一批學者嘗試綜合達爾文的學說和孟德爾的理論。這方面的工作在眾多進化生物學家努力下進一步發展。推動兩方融合的關鍵是對于多基因遺傳性狀的新見解：孟德爾選擇的豌豆性狀由單個遺傳因子控制，因此能通過簡單雜交實驗呈現分離和自由組合的規律，但大多數生物性狀，例如人類的身高和發色，并不由單個因子控制——而由大量獨立遺傳因子共同決定，每個因子只占整體決定權的一小部分。達爾文與孟德爾的學說聯姻成為進化生物學的基礎。有些人稱頌達爾文主導了一個復雜而龐大的科學謎題，孟德爾則負責填補缺失的拼圖。這種描述弱化了孟德爾的貢獻。一個更好的類比是鎖和鑰匙，二者相輔相成，對整體來說同等重要。

孟德爾生平年表

孟德爾遺傳定律詳解

二倍體生物，無論人類還是豌豆，都攜帶成對的遺傳因子，也就是現在所謂的等位基因。“基因”一詞是在孟德爾之后引入的，最初指代影響表型性狀的遺傳因子。現代遺傳學中的基因通常被定義為一段編碼RNA的DNA分子。DNA通過轉錄得到信使RNA，后者指導蛋白質合成。孟德爾研究的每一個性狀都由一個基因控制。這種簡單的遺傳模式現在被稱為“孟德爾遺傳”（單基因遺傳）。多基因遺傳與之對立：一個性狀受許多基因共同控制。

孟德爾圍繞多對單基因性狀，包括種子的顏色和形狀等，開展雜交實驗。他發現單對性狀，例如圓形和皺形種子的雜交后代呈現3：1的顯隱性狀比例，即圓形種子數量是皺形的3倍。而當他將兩對獨立性狀，例如圓形黃色和皺形綠色種子雜交后，雜交第一代全為黃色圓形，即雙顯性性狀，第一代自交后得到的第二代則呈現9：3：3：1的表型比例——9個黃色圓形（雙顯），3個綠色圓形（單顯），3個黃色皺形（單顯），1個綠色皺形（雙隱）。

圖2 孟德爾的豌豆育種實驗

顯性原則孟德爾研究的所有性狀都顯示絕對的顯性優勢：同時攜帶顯性和隱性等位基因（A/a）的雜合子個體與攜帶兩個顯性基因（A/A）的純合子具備相同表型。個體只有從親代處繼承兩個隱性等位基因（a/a），方可表達隱性性狀。很多人類遺傳性疾病是顯性原則的典型案例。那些只攜帶一個隱性“疾病等位基因”的雜合子個體不表現疾病跡象，因為健康的顯性基因占據絕對有優勢。當然，部分性狀的顯性優勢不絕對，其雜合子個體可能呈現顯和隱的中間表型。

分離定律孟德爾證明，個體從父、母處各繼承一個等位基因，并將它們隨機傳遞給下一代。

獨立分配/自由組合定律孟德爾還證明，不同性狀的遺傳相互獨立，當具有兩對或更多對相對性狀的親代雜交，在子一代產生配子時，在等位基因分離的同時，非同源染色體上的基因表現為自由組合。前文介紹的雙性狀豌豆雜交便是范例，展現了經典分離比9：3：3：1。這里需注意“非同源染色體”的前提。那些在同源（即同一條）染色體上彼此靠近的基因，即連鎖基因，通常一起傳遞，故只遵循分離定律，而不符合自由組合定律。

這三個定律構成了現代生物學乃至進化生物學的基石。盡管大多數性狀通常由眾多基因決定，不像豌豆和某些遺傳病那么簡單，但基本原則是絕對成立的。下面我們簡要介紹孟德爾對現代生物學的影響。

圖3 代表生命之樹不同分支的一些常見模式生物的示例

孟德爾和現代遺傳學

我們目前對基因型-表型關系的理解，尤其是對特定基因突變如何影響性狀變異的理解，主要基于對模式生物、人類以及馴化物種的研究結果。這方面工作之于進化生物學的意義，怎么強調都不為過。例如，關于基因功能和變異的基本知識對進化分析至關重要。

模式生物的作用長期以來，發育生物學在后達爾文進化論中的作用微不足道。然而，達爾文給自己的“共同起源學說”（theory of common descent）找了個有力的事實依據——胚胎發育過程中，物種的一般性狀（大家都一樣的）比特殊性狀（個體間有差異的）更早發育。正因聚焦了少數可用于系統性遺傳調查的生物，即所謂的模式生物，科學家才發現動物體內許多用于指導胚胎發育的基因都是保守基因。因此，模式生物之于現代生物學發展的作用可謂至關重要。1900年，孟德爾遺傳定律被重新發現后不久，第一對模式生物——果蠅（Drosophila melanogaster）和小鼠（Mus musculus）——建立。隨后又出現了其他模式生物，包括大腸桿菌、釀酒酵母、擬南芥、秀麗隱桿線蟲、斑馬魚等。近年來又有更多適合特定生物學研究的模型出現，例如，苔蘚類植物地錢（Marchantia polymorpha）被用于探索植物的進化，蠑螈（Ambystoma mexicanum）則是再生醫學的香餑餑，因為它能重建失去的肢體。

人類和馴養物種的遺傳學科學界已記錄下6 000多種遵循孟德爾定律遺傳并由單個基因控制的人類性狀和疾病。其中大多數性狀的控制基因已被確定。我們開發出眾多分子遺傳學工具用于生物醫學。隨著疾病遺傳的基礎被發現，診斷得到改進，新療法也隨之而來。與此同時，科學家編目了數以千計符合孟德爾定律的動物遺傳性狀，這在獸醫學中有重要應用。我們針對馴化植物和動物進行遺傳學與基因組分析，借此幫助自己理解基因型-表型關系，并利用這些馴化物種積累的豐富表型多樣性。盡管在基礎生物學中，擬南芥和小鼠等模式生物已經很大程度上取代了馴化動植物，但后者仍可作為重要的進化演變模型，因為它們在過去一萬年的馴化和多樣化過程里進化了。

然而，生物學中的大多數性狀，包括人類的許多常見疾病，例如糖尿病和炎癥性疾病，都呈現更復雜的多基因遺傳。許多基因以及環境因素都會增加患病風險。因此，人類醫學研究的一個重要領域就是確定可能導致個體疾病風險的遺傳因素。此類研究基于數量遺傳學理論，借助數理統計和數學分析方法計量多基因性狀遺傳。這給農業育種帶來了變革。基因革命之前，人類不可能以現有作物品種和畜禽種群養活80億人。最近一項進展來自全基因組選擇——使用全基因組遺傳標記來提高人工選擇的有效性——現被廣泛用于農作物和家畜。

基因組測序基因組學已經徹底改變遺傳學，因為我們現在可以研究基因組中（幾乎）所有基因，并針對（幾乎）任何物種作基因研究。基因組序列就像一份完整的基因目錄，展示所有基因的特定位置、其所在及鄰近區域的多態性，以及基因組中其他結構變化（缺失、重復、倒位、轉座子等）。2001年，第一個人類基因組序列發布；近期，我們得到了一個近乎完整的序列。隨著技術突飛猛進，測序速度提高了，而成本下降了，科學家能對更多物種和個體進行基因組測序。鑒于比較序列信息的重要性（尤其是對于進化生物學的重要性），眼下基因組學領域有一個雄心勃勃的目標，那就是為地球上所有魚類，所有脊椎動物，甚至所有真核生物測序。此外，種群重測序項目也為進化生物學家提供了海量信息，令其得以研究種群內遺傳變異。另一方面，基因組測序可釋放古DNA的全部潛力，使重建古人類和現代人的進化歷史成為可能。在測序技術幫助下，科學家還能順利地研究100萬年前的DNA，直接從時間維度切入茫茫進化史。

孟德爾與現代進化生物學

實驗室里的模式生物分析留下諸多關鍵進化學問題得不到解答，我們需要研究自然種群內的遺傳變異。20世紀60年代，科學家首次使用蛋白質電泳調查了擬暗果蠅（Drosophila pseudoobscura）自然種群的遺傳變異。這項工作不僅提出了問題（種群內是如何保持這么多遺傳變異的），還為未來的遺傳變異研究打開大門，并最終將學術焦點引向各野生種群內的基因-性狀聯系。

適應的遺傳學現代遺傳學使我們能在達爾文和孟德爾思想的交匯點上工作，以識別產生支持適應的表型變異的基因（甚至是特定突變）。近年來，與健康相關的差異類的基因數量急劇增加，這在很大程度上是由于強大且具有成本效益的基因組學工具的快速發展。如今我們可以掃描幾乎任何生物的基因組，并以此為起點，揭示其適應環境的遺傳基礎。正因如此，科學家記錄下一系列精彩案例，闡述遺傳變異如何在自然種群內引起具有進化意義的表型變異。基于這些研究，人們對適應性性狀的遺傳結構有了更深入理解。例如，關于生物適應過程，存在一個關鍵問題：常設遺傳變異（種群內長期存在的變異）和新生突變，哪一個在遺傳適應過程中發揮作用更大？新發現的情況是，常設遺傳變異通常在快速適應過程中發揮特別突出的作用，這可能是因為適應性強的單倍型積累了多個有利突變——類似于馴化途中關鍵等位基因的演變。相比現有的適應性單倍型，單個新生突變的影響往往較小——科學家據此指出維持自然種群遺傳多樣性的重要意義。未來研究的一個重要任務是從識別基因邁向闡釋機制，不光要了解哪些基因突變有利于適應環境，更要理解它們的作用機制。這需要跨學科合作，結合實驗室工作與實地調研。

圖4 將遺傳學、生態學和自然選擇過程結合到進化生物學領域。遺傳學領域的發展（遺傳鏈）始于孟德爾，生態學領域的突破（生態鏈）源于埃爾頓；費希爾等人的開創性工作推動了遺傳學與生態學在進化生物學領域的結合（進化鏈）

行為遺傳學在《物種起源》第七章里，達爾文將注意力從形態特征轉向行為——或者用他喜歡的術語——“本能”。他討論了本能的遺傳，并列舉許多擁有先天適應性本能的物種，得出結論：遺傳行為，例如形態，可通過自然選擇進化。然而，行為相關研究存在各種困難，阻礙學者揭示行為的遺傳基礎。例如，行為很難作離散分類。但技術的發展克服了很多障礙。例如，高通量、具成本效益的新型基因分型方法（再加上對生物行為的測量能力進步）使研究人員能夠使用正向遺傳方法來定位基因組中包含導致行為變異的因果等位基因的區域。又例如，基因組方法也被用于研究基因表達的動態變化如何導致行為變異——比方說達爾文曾詳述的群居昆蟲不同品級間復雜的行為差異。上述兩個案例中的方法是互補的：前一種尋找導致行為多樣性的特定等位基因，后一種致力于了解下游轉錄結果。

物種形成的遺傳學遺傳學黃金時代使人們對物種形成的過程有了全新理解。科學家鑒定各種生物的所謂“物種形成基因”，以此明確了生殖隔離的概念——由于遺傳不親合性，類群間無法雜交受精，即合子前隔離，或雜交后代不成活或不育，即合子后隔離。隨著越來越多基因組被測序，研究者得到一個重要發現：種群間的基因流動（在生殖隔離的不同階段）比過去想象的普遍得多。一個特別有趣的例子是古人類和現代人之間的基因流動。如果有利變異從一個種群滲入另一個，這種基因流動就可能帶來適應性。但基因流動也可能不利于局部適應，因為廣泛的基因流動傾向于使適應不同環境條件的種群同質化。

從達爾文和孟德爾到現代進化生物學

前文提到，有學者嘗試將達爾文的自然選擇進化論與孟德爾遺傳學結合在一起，得到了所謂的新綜合理論。資源競爭是達爾文思想里的一個關鍵要素，也是生態學的一個關鍵概念。在下文中，我們總結遺傳學、生態學和進化生物學領域的歷史和概念發展：這三個領域既各自獨立發展，又相互融合。

圖5 現代進化生物學。A.生態與進化之間的相互作用；進化的判斷依據通常來自表型變化，代表了種群中等位基因頻率在幾代人之間的變化。選擇壓力由物種內外部個體之間的相互作用以及生態系統決定。生態相互作用是指種群內相互作用、群落內相互作用和生態系統層面的相互作用。B.生物和非生物之間的生態相互作用定義了進化選擇壓力，并導致各種群的生態系統變化，這反過來又反饋給生態相互作用

眾所周知，個體之間以及個體與其非生物環境之間的生態相互作用會導致選擇壓力。每當發生進化變遷，生態相互作用就發生變化，這可能給予選擇壓力以反饋作用，使其也發生變化。基于羅莎琳德?富蘭克林（Rosalind Elsie Franklin）的重要見解，沃森和克里克于1953年發現DNA的雙螺旋結構，將遺傳學推向分子化，為達爾文的“缺失”遺傳機制提供了機制細節。這些進步催生的技術繼續對進化學和生態學研究產生巨大影響。發現DNA三維結構后不久，新綜合理論的先驅之一羅納德?費希爾（Ronald Fisher）表示，雖然遺傳學進入分子化的熱潮，但我們也不該忘卻《物種起源》。喬治?威廉姆斯（George Christopher Williams）的適應和自然選擇理論再次強調生態思維對于進化生物學的重要性。

遺傳鏈人類通過肉眼就能認識到許多性狀是可遺傳的。最簡單的例子，身高、皮膚、頭發和眼睛顏色等等，都會直觀展現家族內部成員的遺傳相似和不同家族間的表型差異。我們的祖先正是基于“龍生龍鳳生鳳”的觀察經驗，才成功地培育出農作物和家禽家畜，從而實現從狩獵采集向農業的轉變。

沃爾特?薩頓（Walter Stanborough Sutton）和西奧多?博韋里（Theodor Boveri）判斷染色體是遺傳信息的載體。之后奧斯瓦爾德?艾弗里（Oswald Theodore Avery）等人確定了DNA是遺傳信息的關鍵載體。現代遺傳學始于對DNA螺旋結構的描述，使人們理解了DNA復制和遺傳密碼，也推動了研究遺傳變異的方法發展：從蛋白質電泳到基于DNA的多態性，再到DNA測序方法。基于凝膠的測序方法現已在很大程度上被用于高度并行測序的“下一代”方法取代。我們對生物多樣性遺傳基礎的認知經歷了一場革命。

測量遺傳變異的分子方法首先應用于20世紀60年代，表明了自然種群內廣泛存在遺傳變異。分子進化中性理論對于這類變異的解釋是，基因組中存在的相當一部分分子突變不影響生物體的適應能力，因此自然選擇對它們不起作用。

除了探索種內變異，基因組數據還提供了比較物種間序列的機會。在基因組時代到來以前，曾有學者開展一項里程碑式研究，他們比較人類與黑猩猩的蛋白質，發現二者非常相似，于是提出假設：這兩個物種的大部分表型差異源于基因調控的差異。2004—2011年間的三項研究通過比較人類與其他哺乳動物的全基因組，確定了人類的超保守序列、缺失序列以及加速進化序列。這幾個例子展現了比較基因組方法在基因（編碼區和非編碼區）和表型之間建立聯系的能力。

另一項重要創新在于開發出改變基因組的方法，從而能夠實驗測試特定突變對表型的影響。第一種方法側重于隨機整合基因構建體產生的轉基因動植物。之后出現了更精確的方法用于滅活或使基因發生特定變化。近年來，CRISPR技術的發展可以說提供了一套超高精度的基因魔法剪刀，能給幾乎任意生物體做基因編輯。這些方法對于基礎研究和未來的實際應用——例如人類基因療法和改良農作物——至關重要。

生態鏈新綜合理論的一塊關鍵內容是種群-生態思想，始于20世紀20年代的經驗及理論研究。生態學和進化生物學有一個可追溯至達爾文學說的基本見解，即任何生物體所處環境的主要組成就是其他共存的生物體，這意味著進化變遷的速度將主要取決于它們的資源競爭（當然，一些非生物條件，如氣候，也是決定因素）。生態學家和進化生物學家都強調資源競爭的重要性。因此，喬治?哈欽森（George Evelyn Hutchinson）提出的生態位概念是生態學和進化學領域內的一個關鍵發展——強調生態學如何通過選擇壓力與進化生物學相關聯。

到20世紀60年代后期和70年代，數學模型的發展使生態學成為更具預測性的生物學分支，也將其與進化生物學更緊密地聯系起來。羅伯特?麥克阿瑟（Robert Helmer MacArthur）和愛德華?威爾遜（Edward Osborne Wilson）的島嶼生物地理學理論稱得上生態數學模型的一塊豐碑。羅伯特?梅（Robert McCredie May）與其他幾位理論學家進一步將數學引入生態學。這些學者的工作有助于我們從時間和空間維度理解生態動力學，包括生物內部力量（如競爭）和外部非生物力量，它們共同決定了選擇壓力。

進化生物學鏈種群進化變遷的主要決定因素是種群結構，尤其是出生-死亡相對比率。該比率由個體表型決定，而表型又由遺傳組成和環境決定——簡而言之，由基因型-表型關系決定。分裂的種群最終可能積累足夠基因差異，發展出生殖隔離（并因此經歷物種形成）。一塊區域的幾個不同物種種群構成一個生物群落，再加上非生物環境，就形成一個生態系統。可能導致進化變遷的選擇壓力通常會使生態系統內的生態相互作用發生變化，從而再次改變選擇壓力。因此，生態和進化過程之間存在緊密的反饋。

費希爾于1930年提出費希爾自然選擇基本定理：自然選擇引起基因頻率變化，進而增加生物體對環境的適應性；在任何時候，任何生物的這種平均適應性增加速度都正好等于其當時適應性的加性遺傳方差。由于絕對適應性必須保持接近恒定水平，因此由于選擇而導致的增加必須被有害突變以及物理和生物環境的變化（包括競爭物種的適應）抵消。因此，費希爾定理是進化生物學的基礎，強調進化速率是加性遺傳方差和選擇強度的乘積，從而突出了遺傳學與生態學的耦合。

新綜合理論之后，進化生物學的一個重大進步是引入了包容性適應度的概念：某個體可能通過增加其親屬的繁殖成功率來促進自己的基因變異傳遞給后代。另一個重要概念是擴展表型，即個體可通過操縱環境（尤其是其他生物體）來助推自己基因向后代流傳，以此增強自身適應性。

我們在理解進化動力學和表征進化軌跡方面的主要進展時先后引入了進化穩定策略和適應動力學，二者都強調生態學和進化學的耦合。

結束語：當今的進化生物學

進化生物學如今是生物學的一個活躍領域，令我們能了解自己，洞察周圍生物的多樣性。重要的是，進化生物學的見解和方法非常適用于生產生活。進化原理是動植物育種計劃的基礎，讓養活目前全球的80億以及未來100億人成為可能。進化學知識幫助我們守護岌岌可危的生物多樣性，推動生物資源的可持續利用。進化學思想幫助我們預測人畜共患病最有可能出現的地方及其時空傳播。審視人類自己的進化也有助于我們更好地理解人性和健康。

21世紀或將成為生物學的世紀，而這個偉大時代的基石來自19 世紀——達爾文的自然選擇進化論和孟德爾遺傳學。孟德爾的定律提供關于遺傳的見解，達爾文的進化論需要它來完善。

資料來源 PNAS