抗Ri抗體陽性的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征研究進(jìn)展

李自超綜述 葛朝明審校

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurologic syndromes, PNS)是一種少見的與癌癥相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其致病原因尚不明確，通過檢測出原發(fā)性腫瘤患者體內(nèi)抗神經(jīng)元副腫瘤抗體表明，神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征很可能與體內(nèi)腫瘤細(xì)胞激活自身免疫，從而引起相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)損害有關(guān)。由于不同的抗神經(jīng)元副腫瘤抗體可引起相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且有時可早于原發(fā)性腫瘤癥狀，因此可通過檢測神經(jīng)副腫瘤抗體診斷原發(fā)腫瘤。目前，對神經(jīng)副腫瘤抗體的研究多集中在抗Hu抗體和抗Yo抗體等幾個常見抗體上，而對抗Ri抗體的研究大多數(shù)仍然是個案報道，本文總結(jié)抗Ri抗體陽性PNS的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及預(yù)后特點，為臨床診斷及治療提供參考。

1 抗Ri抗體的概述

1988年，Budde-Steffen等檢查7例乳腺癌患者的血清抗神經(jīng)元自身抗體，在患有乳腺癌并伴有眼肌陣攣和共濟(jì)失調(diào)癥狀患者的血清中發(fā)現(xiàn)了針對神經(jīng)元細(xì)胞核的抗體。1991年，Luque等描述了8例乳腺癌合并各種類型眼肌陣攣及共濟(jì)失調(diào)患者的臨床表現(xiàn)及抗神經(jīng)元副腫瘤抗體，在排除病毒感染、顱內(nèi)高滲狀態(tài)、腦腫瘤及代謝異常等常見疾病后，通過蛋白質(zhì)印跡分析了這8例患者的血清和腦脊液，在其中均檢測到一致且高度特異的2種蛋白質(zhì)抗原，相對分子量約為55 kD和80 kD。進(jìn)一步通過組織化學(xué)分析鑒定中和抗原的相關(guān)副腫瘤抗體，最終確定了相對分子量80 kD的蛋白質(zhì)抗原為致病抗原，并將其特異性結(jié)合抗體命名為抗Ri抗體。而相對分子量為55 kD的抗原對髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞有反應(yīng)性，推測與神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤引起的體內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)免疫內(nèi)環(huán)境改變有關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)大多數(shù)抗Ri抗體陽性的患者合并有腫瘤，其中以乳腺癌和卵巢癌為主，但也有肺癌、輸卵管癌的相關(guān)報道。Ri抗原是在體內(nèi)廣泛分布的神經(jīng)元蛋白質(zhì)，由Nova-1和Nova-2基因進(jìn)行編碼，可能與神經(jīng)細(xì)胞的成熟和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有關(guān)。Ri抗體也被稱為抗自身神經(jīng)核抗體2型，由于Ri抗原的廣泛分布，抗Ri抗體陽性綜合征病損可廣泛累及神經(jīng)系統(tǒng)，包括腦組織、脊髓等。

現(xiàn)引起Ri抗體相關(guān)PNS最多的腫瘤為小細(xì)胞肺癌，大約占36%；其次約32%的Ri相關(guān)PNS患者合并乳腺癌，推測可能與相關(guān)腫瘤易產(chǎn)生神經(jīng)內(nèi)分泌分化有關(guān)[1-2]。Ri抗體陽性乳腺癌患者中，大多數(shù)沒有人類表皮生長因子受體2(HER2)相關(guān)表達(dá)，且以女性較為常見。與之相反的是，抗Yo抗體陽性的女性乳腺癌患者中96%表現(xiàn)為HER2強(qiáng)表達(dá)，表明抗Ri抗體與抗Yo抗體可能相關(guān)發(fā)病機(jī)制不同。男性則以小細(xì)胞肺癌為主要因素。目前還有卵巢癌引起的Ri相關(guān)PNS，但目前僅有個案報道，且該病例報道無明顯神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損癥狀，暫不能完全證明為PNS。此外，也有直腸癌、胸腺癌的個案報道[3-4]。現(xiàn)對Ri相關(guān)PNS的系統(tǒng)研究仍然較少，目前仍以個案報道為主，因此對Ri抗體相關(guān)腫瘤的規(guī)律仍不明確[5]。

2 抗Ri抗體PNS發(fā)病機(jī)制

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的相關(guān)發(fā)病機(jī)制尚不明確，推測可能由腫瘤引起的免疫反應(yīng)與神經(jīng)組織抗原發(fā)生作用引起。與Ri抗體相關(guān)的腫瘤病理顯示廣泛性的神經(jīng)系統(tǒng)浦肯野細(xì)胞丟失，小腦或齒狀核廣泛性脫髓鞘改變，并伴有腦血管間大量淋巴細(xì)胞浸潤。Nova-1和Nova-2廣泛表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抗Ri抗體可與這2種抗原發(fā)生交叉性免疫反應(yīng)[6]。

現(xiàn)也有一些文獻(xiàn)證實，p53基因突變或功能異常也可引起副腫瘤綜合征。腫瘤可以誘導(dǎo)具有免疫原性的蛋白生成，引起體液免疫，刺激細(xì)胞生長或凋亡。目前的研究表明，抑癌基因缺失或基因突變導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)生成特異性抗原，抗原使樹突細(xì)胞異常表達(dá)，并引起相關(guān)B淋巴細(xì)胞及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞擴(kuò)增，最終引起自身免疫反應(yīng)。對抗Ri抗體陽性患者尸檢病理結(jié)果表明，患者脊髓、小腦、腦干中神經(jīng)元較正常人顯著減少，并伴有大量星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和慢性炎性淋巴細(xì)胞浸潤。

在對PNS整體的發(fā)病機(jī)制研究表明，與PNS相關(guān)的抗神經(jīng)元抗體在中樞神經(jīng)及周圍神經(jīng)中廣泛存在，其中60%病例影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，僅有20%左右病例影響周圍神經(jīng)系統(tǒng)，還有部分病例影響自主神經(jīng)功能。此外，對于出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損的患者中，其腦脊液神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤抗體滴度通常高于血清中的抗體滴度，甚至在某些情況下出現(xiàn)血清為陰性，僅腦脊液抗體陽性的病例。因此，完善神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤抗體需同時完成血清及腦脊液中的抗體滴度測定，且需以腦脊液中抗體滴度作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，單純測定血清可能會出現(xiàn)假陰性結(jié)果[7-10]。

3 抗Ri抗體陽性PNS患者的臨床表現(xiàn)

3.1 亞急性小腦變性(PCD) 副腫瘤亞急性小腦變性患者臨床表現(xiàn)為四肢共濟(jì)失調(diào)，可伴有眼震及構(gòu)音障礙。病程常為急性或亞急性起病，可伴有小腦性眩暈癥狀，有的患者可出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，持續(xù)時間可達(dá)數(shù)月[11]。Ri抗體陽性的患者腦脊液中可出現(xiàn)蛋白或細(xì)胞增多，大多數(shù)患者在頭顱磁共振(MR)中無明顯異常，但有的患者可有炎性改變。因此，如果出現(xiàn)原因不明的急性或亞急性小腦共濟(jì)失調(diào)，排除自身免疫性疾病及腦炎等常見相關(guān)因素后，如患者既往有惡性腫瘤病史需考慮神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征[12-13]。

3.2 肌肉陣攣及腦干綜合征(OMS) 眼肌陣攣與感染、創(chuàng)傷及腫瘤均有關(guān)，大約2%患有神經(jīng)母細(xì)胞瘤的幼兒患有眼肌陣攣，但在成年人中相對罕見。如果成年人既往無特殊疾病史出現(xiàn)眼肌陣攣，其有20%可能合并潛在性腫瘤。目前有少數(shù)抗Ri抗體陽性的患者可出現(xiàn)完全性水平眼肌麻痹、三叉神經(jīng)感覺綜合征和軀干共濟(jì)失調(diào)。副腫瘤性O(shè)MS的典型特征是快速的，不自主眼球震顫及肌肉不自主收縮，有的患者癥狀可表現(xiàn)為間斷性發(fā)作[14]。神經(jīng)定位涉及腦橋背側(cè)的結(jié)構(gòu)：外展神經(jīng)核、內(nèi)側(cè)縱束、丘腦和脊髓束的三叉神經(jīng)核。這類患者在頭顱磁共振中顯示腦橋背側(cè)出現(xiàn)對稱性炎性改變，常被誤診為退行性疾病或神經(jīng)炎性疾病，影響臨床醫(yī)生診斷，從而導(dǎo)致預(yù)后不佳[15]。此外，如出現(xiàn)腦干綜合征可引起呼吸受累從而導(dǎo)致呼吸衰竭，需要密切檢測患者夜間及白天呼吸頻率變化[16-17]。

3.3 非典型帕金森綜合征 有的患者可表現(xiàn)為不典型的帕金森癥狀，在數(shù)月中出現(xiàn)行動遲緩、靜止性震顫、步態(tài)異常。這類患者病程較典型帕金森病患者發(fā)展較快，常被誤診為多系統(tǒng)萎縮(MSA)或進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)。患者大多合并乳腺癌或肺癌，其發(fā)病幾率較抗Hu抗體或抗Ma抗體陽性患者少。有的患者可合并眼肌麻痹及混合性構(gòu)音障礙、軀干前驅(qū)癥[18]。既往的病例回顧顯示，抗Ri陽性表現(xiàn)為帕金森癥狀，對左旋多巴反應(yīng)較差，且預(yù)后更差，大多數(shù)患者在1年內(nèi)死亡[19-20]。

3.4 脊髓炎 表現(xiàn)為脊髓炎的抗Ri抗體陽性患者相當(dāng)罕見，僅在少部分個案中有所報道。副腫瘤性脊髓炎患者的MR表現(xiàn)為對稱性多節(jié)段受損的炎性改變。臨床表現(xiàn)多為急性或亞急性起病，雙下肢或四肢進(jìn)行性無力，并出現(xiàn)雙側(cè)病理征陽性，其與急性脊髓炎區(qū)別在于發(fā)生脊髓休克期可能較小，常為不完全性感覺或運動障礙，有的患者合并肌張力障礙[21]。

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征有時可出現(xiàn)多重抗神經(jīng)元抗體陽性，現(xiàn)將常見神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤臨床特征進(jìn)行分類，見表1。

表1 常見神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤抗體與相關(guān)腫瘤的臨床表現(xiàn)

4 抗Ri抗體陽性PNS患者的實驗室及影像學(xué)檢查特點

抗Ri抗體陽性PNS患者血常規(guī)、生化、腫瘤標(biāo)志物均無明顯異常，其腦脊液壓力及細(xì)胞數(shù)、蛋白、糖、氯化物大多正常，但有的患者可能出現(xiàn)腦脊液蛋白增高，表現(xiàn)為以淋巴細(xì)胞為主的細(xì)胞數(shù)輕度升高。

大多數(shù)抗Ri抗體陽性PNS患者頭顱及脊柱MR未出現(xiàn)明顯異常，少部分患者出現(xiàn)類腦炎改變，表現(xiàn)為頭顱MR出現(xiàn)顳葉、小腦或腦干炎性改變，在T2及Flair序列中可表現(xiàn)為高信號。有時可在動態(tài)腦電圖中發(fā)現(xiàn)顳葉異常放電波[22]。脊髓炎患者中常表現(xiàn)為相應(yīng)脊髓節(jié)段灰質(zhì)廣泛性炎性改變。

5 抗Ri抗體陽性PNS患者的診斷

目前針對PNS的診斷方法仍有待提高，副腫瘤抗體的檢測陽性率為70%～80%，但仍有部分神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征出現(xiàn)臨床癥狀時副腫瘤抗體仍為陰性[23]。抗Ri抗體陽性PNS是一種罕見的疾病，在神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征中仍較少見。大多數(shù)患者發(fā)病表現(xiàn)為急性或亞急性起病，但仍有大約30%左右患者表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性加重式發(fā)展。這種不規(guī)律的起病特征導(dǎo)致抗Ri抗體陽性PNS患者誤診率較高[24]。現(xiàn)多從4個方面診斷抗Ri抗體陽性神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征：(1)患者既往有惡性腫瘤病史或在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)4年內(nèi)發(fā)生惡性腫瘤，但需注意，神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征可早于原發(fā)腫瘤起病，目前沒有明顯證據(jù)表明其發(fā)病率與原發(fā)腫瘤的分期相關(guān)。(2)腦脊液出現(xiàn)類似腦炎改變。(3)患者血液或腦脊液神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤抗體陽性，但是抗Ri抗體陽性的準(zhǔn)確率只有70%～80%，如抗體陰性臨床表現(xiàn)典型時仍不能排除抗Ri抗體陽性相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征[23]。(4)排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、變性疾病、腦炎或脊髓炎等。

大部分的Ri抗體陽性患者表現(xiàn)為PCD或眼肌陣攣，目前在出現(xiàn)相關(guān)神經(jīng)功能障礙的基礎(chǔ)上，如果檢測出抗Ri抗體，即可診斷為抗Ri抗體陽性的PNS。但需要注意的是，有的患者可能同時出現(xiàn)多個副腫瘤抗體陽性。如患者合并小細(xì)胞肺癌常合并抗Hu抗體陽性。患者合并乳腺癌時常合并抗Yo抗體陽性[25]。

6 抗Ri抗體陽性PNS治療及預(yù)后

現(xiàn)對抗Ri抗體陽性的PNS相關(guān)治療方案統(tǒng)歸于PNS整體的治療，暫無針對不同抗體的PNS的特異性治療方案。目前對PNS的治療多以針對原發(fā)腫瘤放化療等治療為主，輔以免疫治療。有報道提示，包括免疫球蛋白(IVIg)、環(huán)磷酰胺(CTX)和甲強(qiáng)龍(MP)在內(nèi)的免疫抑制治療對所有出現(xiàn)Rankin評分≥4分的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征患者改善效果不明顯，但也有報道表明，75%的癌癥患者合并神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征通過免疫治療獲益[26]。近幾年來隨著靶向藥物的興起，原發(fā)腫瘤除了傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療等治療方法，通過基因檢測測定患者的靶向基因從而選擇特定的靶向藥物進(jìn)行治療，可以取得良好的預(yù)后。但目前暫無使用靶向藥物可改善PNS癥狀的證據(jù)支持[27-28]。

根據(jù)PNS的發(fā)病特征，可給予患者相關(guān)的免疫治療。抗Ri抗體與抗Hu抗體均為抗神經(jīng)元抗體，其治療方案也基本相同。免疫治療方法包括免疫球蛋白、血漿置換及免疫抑制劑，臨床上最常用靜脈注射人免疫球蛋白pH4進(jìn)行治療。文獻(xiàn)報道3例抗Ri抗體陽性的患者，其中2例神經(jīng)功能缺損癥狀出現(xiàn)改善。此外，可對PNS相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙進(jìn)行對癥治療，如改善肌張力、調(diào)節(jié)抑郁狀態(tài)等。PNS預(yù)后較差，多數(shù)患者在發(fā)病后1年內(nèi)死亡，少數(shù)患者可存活數(shù)年。

7 總結(jié)與展望

由于抗Ri抗體陽性的PNS臨床上較為罕見，且提示預(yù)后不良，對其相關(guān)診療仍有一定的局限性。其發(fā)病可早于原發(fā)腫瘤，癥狀多為急性或亞急性起病，以PCD、肌肉陣攣及OMS、非典型帕金森綜合征為主要臨床表現(xiàn)。抗Ri抗體引起細(xì)胞免疫和體液免疫，介導(dǎo)免疫B細(xì)胞和免疫T細(xì)胞增殖，對自身神經(jīng)細(xì)胞攻擊，從而導(dǎo)致病灶神經(jīng)元缺損，引起相應(yīng)的神經(jīng)功能異常，現(xiàn)表明該過程可能是其發(fā)病的主要機(jī)制。而關(guān)于抑癌基因p53的突變及缺失導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征考慮與神經(jīng)元樹突抗原異常表達(dá)，體內(nèi)正常免疫介導(dǎo)自身免疫反應(yīng)有關(guān)。目前對抗Ri抗體具體如何引起免疫反應(yīng)及免疫介導(dǎo)的詳細(xì)過程仍是研究的重點。

據(jù)統(tǒng)計抗Ri抗體陽性的PNS患者預(yù)后不佳，多數(shù)患者在出現(xiàn)臨床癥狀不久后死亡。為改善患者預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)功能缺損，深入研究相關(guān)治療仍有必要。但目前抗Ri抗體陽性病例仍然較少，臨床研究多以個案為主，需進(jìn)行系統(tǒng)性研究、全國多中心隨機(jī)對照研究。且目前對神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的治療選擇相對較少，仍以免疫球蛋白為主，輔以放療、化療等傳統(tǒng)腫瘤治療，而靶向藥物及腫瘤免疫治療相關(guān)研究仍然較少。