基于血管修復因子、神經遞質探討腦循環治療儀聯合美金剛治療阿爾茨海默病機制

范彩芹，許海寧，何文杰，王星南，高莎莎，王國強，李俊飛

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)好發于老年人，調查顯示，我國65歲以上人群認知功能障礙發病率為7.8%，其中AD發病率為4.8%，具有病情隱匿、發展緩慢、致殘率高等特點[1-2]。美金剛是治療AD的常用藥物，可選擇性阻斷N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受體，增加腦內谷氨酸濃度，拮抗神經毒性，延緩神經退行性病變進程[3]。腦循環治療儀是新型物理療法，主要是通過擴張腦血管、增加腦血流量等途徑恢復神經功能，起到治療疾病的目的。目前腦循環治療儀在腦梗死、血管性癡呆等神經內科疾病中已有相關應用[4-5]。近年研究表明，AD發生發展與腦微循環障礙、膽堿能神經元喪失、炎性反應等有關，調控上述機制有望提高AD治療效果[6]。現從腦循環、血管修復因子、神經遞質等方面分析腦循環治療儀聯合美金剛治療AD的作用機制，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2021年1月北大醫療潞安醫院神經內科收治AD患者111例，以隨機數字表法分為對照組55例和研究組56例。2組臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會審核批準(20180215)，患者家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 對照組與研究組AD患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：符合AD診斷標準[7]，首次發病，記憶力減退，其他認知能力減退，認知衰退足以影響社會功能；蒙特利爾認知量表(MoCA)評分18～26分。(2)排除標準：研究藥物或儀器不耐受；重要臟器器質性病變；其他病因(腦外傷、腦腫瘤)所致認知障礙；藥物、酒精濫用史；近2周內接受促智藥物；臨床資料缺失。

1.3 治療方法 2組患者入院后均接受改善腦微循環、抗氧化、營養神經等對癥治療。對照組采取美金剛(德國Rottendorf Pharma GmbH)治療，第1周晨起服用5 mg，第2周早晚各服用5 mg，第3周晨起服用10 mg、晚上服用5 mg，第4周早晚各服用10 mg；研究組在對照組基礎上采取腦循環治療儀(上海仁和醫療設備公司，CVFT-010M型)治療，將電極片粘貼至兩耳側乳突，通電產生交變電磁場以無創方式穿透腦屏障，形成仿生電流刺激腦頂核，治療模式3，強度80～125，頻率75～150，強度比值1.5～3.0，20 min/次。2組均治療1個月。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 認知、記憶功能測定：治療前后采用MoCA量表進行評估[8]，涉及執行功能、注意與集中、抽象思維、視結構技能、語言、記憶、計算力和定向力等維度，總分30分，分值越高認知功能越好，為避免學習效應，使用MoCA7.2和MoCA7.3兩種版本交替測量。

1.4.2 腦循環指標檢測：治療前后采用放射性同位素示蹤法測定左側椎動脈、右側椎動脈及基底動脈血流速度。

1.4.3 血清血管修復因子檢測：治療前后于患者空腹狀態下抽取肘靜脈血2 ml，靜置20 min，離心取上清液待測。采用酶聯免疫吸附法測定血清血紅素氧化酶-1(HO-1)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、MMP-2，試劑盒購自武漢賽培生物科技有限公司。

1.4.4 血清神經遞質檢測：上述血清，采用放射免疫沉淀法測定血清S100B蛋白、γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰膽堿(Ach)，試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司。

1.4.5 不良反應：記錄治療期間不良反應發生情況，包括意識混沌、幻覺、腦部高氧等。

2 結 果

2.1 病例脫落情況 研究組脫落3例(自愿退出1例，自行更換治療方案2例)，對照組脫落2例(自愿退出1例，繼發腦梗死退出1例)。

2.2 2組治療前后MoCA評分比較 治療前對照組與研究組MoCA評分比較，差異無統計學意義[(19.13±0.52)分 vs. (19.25±0.41)分，t/P=1.320/0.190]，治療1個月后，研究組MoCA評分高于對照組[(22.71±2.02)分 vs. (20.24±1.68)分，t/P=6.844/<0.001]。

2.3 2組治療前后腦循環指標比較 治療前2組腦循環指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療1個月后研究組左側椎動脈、右側椎動脈及基底動脈血流速度均大于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 對照組與研究組治療前后腦動脈血流速度比較

2.4 2組治療前后血清血管修復因子比較 治療前2組血清血管修復因子比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療1個月后研究組血清HO-1水平高于對照組，MMP-9、MMP-2水平低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 對照組與研究組治療前后血清血管修復因子比較

2.5 2組治療前后血清神經遞質比較 治療前2組血清神經遞質比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療1個月后研究組血清GABA、Ach水平高于對照組，S100B蛋白水平低于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 對照組與研究組治療前后血清神經遞質比較

2.6 2組不良反應比較 研究組不良反應總發生率為7.55%，低于對照組的9.43%，但2組比較差異無統計學意義(χ2=0.121，P=0.728)，見表5。

表5 對照組與研究組不良反應比較 [例(%)]

3 討 論

AD屬獲得性腦變性疾病，其發病率占癡呆總數的60%～70%，表現為行為障礙、思維障礙，隨著病情進展，誘發精神異常、人格障礙、神經受損，危及患者身心健康[9-10]。AD發病機制復雜，尚無特效治療手段，多以促智藥物為主，如美金剛，可作用于NMDA受體，阻礙鈣離子內流，保護神經功能，改善臨床癥狀，但長期應用不良反應明顯，效果有限，無法有效遏制AD進展，建議聯合其他療法。

腦循環治療儀是新型腦病功能康復綜合治療系統，利用數字頻率合成技術產生仿真生物電作用于機體頭、額、頂、枕部，刺激中樞神經系統，影響腦內代謝及神經電活動，發揮神經功能保護作用。黃龍英等[11]研究發現，補脾培元益智針法聯合腦循環電刺激儀可改善血管性癡呆患者認知功能、精神狀態及腦電圖異常程度分級。陳世振等[12]研究報道，認知功能訓練結合腦循環治療儀可增加輕度血管性癡呆患者腦血流量，改善認知功能，效果確切，與本研究結果相符。腦微循環障礙是AD重要病理改變，相關研究證實，AD患者多個腦組織(海馬、基底節、額葉、顳葉)腦血流量及腦血容量均低于健康人群，以額葉部及顳頂部降低最為明顯[13]。亦有學者指出，AD患者腦血流量減少程度與癡呆嚴重程度顯著相關，一旦病情進展至晚期，可出現彌漫性對稱血流減少[14]。穩定、充足的腦血流供給是保證大腦生理功能的基礎，一旦腦血流減少，便可引起腦功能障礙，表現為腦內神經遞質異常表達。GABA、Ach、S100B蛋白均為常見神經遞質，在AD患者中均呈異常表達，可作為AD病情進展的重要評價指標[15-17]。腦循環治療儀將電極片粘貼至兩耳側乳突，無創引入小腦頂核，啟動條件性中樞神經源神經保護，增加缺血腦組織血流量，穩定缺血半暗帶神經元膜電位，降低腦組織細胞外谷氨酸含量，發揮腦保護作用，促進認知及記憶功能恢復；其還可擴張腦血管，降低血液黏稠度，減輕腦神經損害，增強腦源神經營養因子表達，穩定腦細胞內環境，達到保護神經功能的目的[18-19]。同時2組并未出現嚴重不良反應，經對癥處理后均得到緩解。

AD患者腦微循環障礙除與缺血嚴重有關外，還涉及新生血管生成及側支循環建立障礙[20-21]。HO-1是重要的抗氧化酶，一定范圍內表達量升高有助于降低氧化應激損傷及炎性反應損傷，有學者指出，AD患者HO-1含量較低[22]。MMP-9、MMP-2已被證實與缺血性腦損傷、動脈粥樣硬化密切相關，動物及體外試驗中均發現AD大鼠/患者血清MMP-9、MMP-2呈過表達[23]。亦有學者指出MMP抑制劑可有效保護缺血性腦損傷，下調MMP-9、MMP-2水平有望延緩疾病進展，促進疾病轉歸[24]。本研究結果發現，在美金剛治療基礎上加用腦循環治療儀可促使生成修復性血管因子，增加病變區域側支循環，控制AD進程，其機制考慮與擴張腦血管、釋放神經遞質有關，具體機制仍需進一步明確。

綜上，腦循環治療儀聯合美金剛應用于AD患者有助于改善微循環，恢復認知功能，機制可能與調節血管修復因子、神經遞質有關，且安全性高。但本研究仍存在樣本量小、干預時間過短、未設單純腦循環治療儀組等不足，未來可擴大樣本量，延長干預時間，增設單純腦循環治療儀組，為AD確定合理治療方案提供科學依據。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

范彩芹、許海寧：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫;何文杰、王國強：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核;王星南：進行統計學分析;高莎莎、李俊飛：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改